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Promethazin

Gruppe von Stereoisomeren
(Weitergeleitet von Atosil)

Promethazin ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Phenothiazine, das im Gegensatz zu anderen Substanzen dieser Stoffklasse nicht mehr als Antipsychotikum eingesetzt wird. Promethazin findet stattdessen als Beruhigungsmittel (Sedativum) sowie, bei besonderen Indikationen, als Antihistaminikum und Antiemetikum[6] Anwendung. Promethazin wurde von den gleichen Forschern entwickelt, die kurze Zeit später das erste Neuroleptikum (Chlorpromazin) synthetisierten.[7]

Strukturformel
Struktur von Promethazin
1:1-Gemisch aus (R)-Isomer (oben) und (S)-Isomer (unten)
Allgemeines
Freiname Promethazin
Andere Namen
  • (RS)-10-(2-Dimethylaminopropyl)pheno­thiazin (IUPAC)
  • rac-10-(2-Dimethylaminopropyl)pheno­thiazin
  • DL-10-(2-Dimethylaminopropyl)pheno­thiazin
  • (±)-10-(2-Dimethylaminopropyl)pheno­thiazin
  • Promethazinum (Latein)
Summenformel
  • C17H20N2S (Promethazin)
  • C17H20N2S·HCl (Promethazin-Hydrochlorid)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer 200-489-2
ECHA-InfoCard 100.000.445
PubChem 4927
ChemSpider 4758
DrugBank DB01069
Wikidata Q422970
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse

Neuroleptika / Antihistaminika

Eigenschaften
Molare Masse
  • 284,42 g·mol−1 (Promethazin)
  • 320,88 g·mol−1 (Promethazin-Hydrochlorid)
Schmelzpunkt
  • 60 °C (Promethazin)[1]
  • 230–232 °C (Promethazin·Hydrochlorid)[2]
Siedepunkt

190–192 °C (400 Pa)[3]

Dampfdruck

0,18 mPa (25 °C)[1]

pKS-Wert

9,1[1]

Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[4]

Hydrochlorid

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301​‐​315​‐​317​‐​319​‐​332​‐​335
P: 261​‐​280​‐​301+310​‐​305+351+338[4]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Wirkungsweise

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Der Botenstoff Histamin reguliert diverse Funktionen im Gehirn, darunter die Erregbarkeit des Gehirns, die Rolle von Histamin ist dabei so entscheidend, dass Arzneimittel, die die Verfügbarkeit von Histamin im Gehirn erhöhen, wie das Narkolepsiemedikament Pitolisant, durch eine negative Rückkopplungsschleife über einen Antagonismus am Histamin-H3 Rezeptor die Verfügbarkeit von Histamin im synaptischen Spalt und somit die Wachheit fördern. Promethazin besetzt die Histamin-Bindungsstellen im Gehirn, im besonderen Histamin-H1 Rezeptoren. Durch den Antagonismus am Histamin-H1 Rezeptor wirkt es stark beruhigend und schlaffördernd. Darüber hinaus bindet Promethazin auch an den muskarinischen Acetylcholinrezeptor sowie an die Rezeptoren für 5-HT2A, 5-HT2C, Dopamin-D2, den NMDA-Glutamatrezeptor und den α1-Adrenorezeptor.[8][9][10][11][12] Promethazin ist zudem ein potentes Antioxidans[13] und steigert die Glutamataufnahme in Gliazellen des Gehirns.[14] Menschen, die auf Pipamperon und Melperon paradoxe Effekte und Erregungszustände zeigen, weisen diese häufig bei Promethazin nicht auf. Der Grund dafür ist, dass diese Medikamente unterschiedliche Wirkmechanismen besitzen. Im Gegensatz zu Pipamperon und Melperon wirkt Promethazin an den Histamin H1[15] - und NMDA-Rezeptoren.[16][17] Der komplette Wirkmechanismus ist noch nicht geklärt, es wird aber eine indirekte Beeinflussung des Botenstoffs GABA und der Substanz P spekuliert.[18] Es gibt Anzeichen dafür, dass Promethazin die Toleranz gegenüber Opiaten und Opioiden umkehrt, stoppt oder verlangsamt.[19]

Die neuroleptische Potenz von Promethazin wird in der Literatur mit 0,5 angegeben.[20] Es gilt somit als niederpotentes Neuroleptikum mit primär sedierender Wirkung. Zur Behandlung allergischer Symptome wird Promethazin in Deutschland nur in Ausnahmefällen eingesetzt, wenn eine gleichzeitige Sedierung des Patienten erwünscht ist („Psychoantiallergikum“).[21]

Promethazin erreicht den Plateaueffekt seiner sedativen Wirkung typischerweise bei einer Dosis von etwa 50 mg. Das bedeutet, dass eine weitere Erhöhung der Dosis über 50 mg hinaus keine signifikante zusätzliche Sedierung bewirkt, sondern lediglich das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Diese Erkenntnis basiert auf klinischen Studien, die gezeigt haben, dass höhere Dosen (z. B. 100 mg) im Vergleich zu 50 mg keine signifikant stärkere sedative Wirkung haben. Dies liegt an der Sättigung des Histamin-H1-Rezeptors.[22] Allerdings kann eine Überdosierung aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Rezeptorsystemen theoretisch eine stärkere Sedierung auslösen.[23]

Promethazin wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).[24]

Pharmakokinetik

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Promethazin wird schnell und nahezu vollständig aus dem Darmlumen resorbiert, unterliegt jedoch einem stark ausgeprägten First-Pass-Effekt (Verstoffwechselung bei erster Leberpassage direkt nach der Aufnahme ins Blut), was eine geringe Bioverfügbarkeit zur Folge hat. Die maximalen Blutplasma-Konzentrationen werden 1,5 bis 3 Stunden nach Applikation gemessen, die Plasmahalbwertzeit beträgt 10 bis 12 Stunden. Die Metabolisierung (Abbau) erfolgt über CYP2D6, ein Enzym aus der Cytochrom-P450-Gruppe. Die Metaboliten (Abbauprodukte) sind pharmakologisch inaktiv, haben also keine eigenen Wirkungen.[25]

Bindung zu Rezeptoren in nM (Ki)
Rezeptor Ki (nM) Referenz
α1A-Adrenozeptor (Ratte) 32[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
α1B-Adrenozeptor (Ratte) 21[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
α1D-Adrenozeptor (Mensch) 90[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
α2A-Adrenozeptor (Mensch) 256[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
α2B-Adrenozeptor (Mensch) 24[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
α2C-Adrenozeptor (Mensch) 353[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
Calmodulin (Mensch) 60000[27][26] Eur J Med Chem (2016) 116: 36-45 [PMID 27043269]
Calmodulin (Rind) 50000[27][26] Eur J Med Chem (2016) 116: 36-45 [PMID 27043269]
Chloroquin-Resistenz-Transporter (Plasmodium falciparum) 85000[28][26] ACS Med Chem Lett (2014) 5: 576-581 [PMID 24900883]
D1-Rezeptor (Mensch) 1372[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
D2-Rezeptor (Mensch) 260[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
D3-Rezeptor (Mensch) 190[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
H1-Rezeptor (Mensch) 0,33[26]-1,4[29] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
H2-Rezeptor (Mensch) 1146[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
M1-Rezeptor (Mensch) 3.32[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
M2-Rezeptor (Mensch) 12[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
M3-Rezeptor (Mensch) 4,15[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
M4-Rezeptor (Mensch) 1,06[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
M5-Rezeptor (Mensch) 3,31[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
NET (Mensch) 4203[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
Prion-Protein (Mensch) 8000[30][26] J Med Chem (2003) 46: 3563-3564 [PMID 12904059]
5-HT1A-Rezeptor (Ratte) 1484[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
5-HT2A-Rezeptor (Mensch) 19[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
5-HT2B-Rezeptor (Mensch) 43[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
5-HT2C-Rezeptor (Mensch) 6,48[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
5-HT6-Rezeptor (Mensch) 1128[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
SERT (Serotonin-Transporter) (Mensch) 2130[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
Sigma1-Rezeptor (Mensch) 120[26] DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie
OCT1 (Mensch) 35100[31][26] J Med Chem (2008) 51: 5932-5942 [PMID 18788725]

Anwendungsgebiete

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  • Unruhe- und Erregungszustände im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen, mit einer Tageshöchstdosis von 100 mg, bzw. 200 mg bei besonders schwerer Unruhe.[32]
  • Akute allergische Reaktionen vom Soforttyp, wenn gleichzeitig eine Sedierung angezeigt ist (intravenöse Anwendung).
  • Übelkeit und Erbrechen[6] (oral, wenn therapeutische Alternativen nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren).
  • Angst vor Operationen (in Deutschland nicht für diese Indikation zugelassen).[33]
  • Schlafstörungen bei Erwachsenen (oral, wenn therapeutische Alternativen nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren).

Eine klinische Studie zeigte, dass die Schlafzeit bei Freiwilligen, die normalerweise schlecht schlafen, nach der Einnahme von 20 mg oder 40 mg Promethazin um fast eine Stunde verlängert wurde. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Anzahl der Schlafunterbrechungen reduziert wurde. Die größere Dosis reduzierte auch den Prozentsatz des Schlafes, der als REM-Schlaf verbracht wurde. Insgesamt wurde der Schlaf durch beide Dosen von Promethazin subjektiv verbessert, was darauf hindeutet, dass es ein wirksames Schlafmittel sein kann.[34]

Unerwünschte Wirkungen

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Mögliche Nebenwirkungen sind je nach Häufigkeit aufgelistet:

Sehr häufig können Müdigkeit bis hin zur Sedierung, Mundtrockenheit, Eindickung von Schleim mit Störungen der Speichelsekretion, orthostatische Kreislaufprobleme und paradoxer Blutdruckabfall auftreten.

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit umfassen ein Gefühl einer verstopften Nase, erhöhten Augeninnendruck, Akkommodationsstörungen des Auges, Schwitzen, vermehrtes Durstgefühl, Gewichtszunahme, vorübergehende Störungen beim Harnlassen, Verstopfung, sexuelle Dysfunktionen, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG, Erregungsleitungsstörungen am Herzen, und Herzrhythmusstörungen. Insbesondere können Torsades de Pointes sehr selten auftreten und erfordern einen sofortigen Behandlungsabbruch. Eine Verschlechterung von bestehenden Atemstörungen, Leukopenie, Gallenstauung, Temperaturerhöhung, Lichtempfindlichkeit der Haut bis hin zu schweren Hautreaktionen, allergische Hautreaktionen, Galaktorrhö, Porphyrie, Schlafstörungen, Verwirrtheitszustände, allgemeine Unruhe, Atemstörungen, Agranulozytose und Thrombosen sind ebenfalls mögliche Nebenwirkungen.

In seltenen Fällen und bei Überdosierung können Halluzinationen, Verwirrung und starke Einschränkungen der Motorik, einschließlich Restless-Legs-Syndrom, auftreten. Weitere seltene Nebenwirkungen sind das maligne Neuroleptika-Syndrom, Frühdyskinesien, das durch Arzneimittel induzierte Parkinson-Syndrom, Spätdyskinesien, Einlagerungen oder Pigmentierungen in Hornhaut und Linse sowie paradoxe Erregungszustände mit Zittern, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit und Verstimmungen. Eine erhöhte Photosensibilität kann ebenfalls auftreten, ebenso wie vegetative Störungen und negative Auswirkungen auf die Libido und sexuelles Verlangen. Eine Behinderung der Nasenatmung ist möglich.[35][32]

Wechselwirkungen

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Zu den Medikamenten, die die Nebenwirkungen von Promethazin verstärken können, gehören Arzneimittel mit zentral dämpfender Wirkung wie Schlaf- und Beruhigungsmittel, Schmerzmittel, andere Psychopharmaka und bestimmte Mittel gegen Allergien. Diese Medikamente können die sedierende Wirkung von Promethazin verstärken und zu einer erhöhten Schläfrigkeit führen.

Des Weiteren können anticholinerge Arzneimittel, die zur Behandlung von Erkrankungen wie Depressionen oder Atropin eingesetzt werden, die Nebenwirkungen von Promethazin verstärken. Diese Wechselwirkung kann zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Sehstörungen, Verstopfung und Harnretention führen.

MAO-Hemmstoffe, eine Gruppe von Medikamenten, die zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden, können ebenfalls die Wirkung von Promethazin verstärken. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Blutdruckabfälle, die zu Schwindel und Benommenheit führen können.

Die gleichzeitige Anwendung von Promethazin mit blutdrucksenkenden Medikamenten kann zu einem zusätzlichen Blutdruckabfall führen. Daher ist Vorsicht geboten, um niedrigen Blutdruck und die damit verbundenen Symptome wie Schwindel zu vermeiden.

Einige Antiepileptika können die Wirksamkeit von Promethazin beeinträchtigen oder dessen Nebenwirkungen verstärken. Es ist wichtig, diese Wechselwirkung mit dem behandelnden Arzt zu besprechen, um die richtige Dosierung und Überwachung sicherzustellen.

Medikamente, die das QT-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG) verlängern können, sollten ebenfalls mit Vorsicht verwendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Promethazin eingenommen werden. Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann zu schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen führen.

Bestimmte Antibiotika wie Erythromycin, die zur Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, können die Wirkung von Promethazin verstärken. Es ist wichtig, diese Kombination mit einem Arzt zu besprechen, um unerwünschte Reaktionen zu vermeiden.

Mittel zur Behandlung von Malaria sowie Medikamente, die den Kaliumspiegel im Körper senken, können die Nebenwirkungen von Promethazin verstärken.[18]

Geschichte

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Forscher bei Rhône-Poulenc in Frankreich entdeckten, dass Promethazin, eine Verbindung aus der Gruppe der Aminoalkylphenothiazine, stärkere beruhigende Eigenschaften als andere Antihistaminika aufwies. Im Jahr 1949 führte Henri Laborit, ein Anästhesist und Chirurg der französischen Marine, der verschiedene synthetische Antihistaminika untersucht hatte, Experimente durch, um die Wirkungssteigerung von Anästhetika zur Verringerung der durch chirurgischen Schock verursachten Krankheitslast und Sterblichkeit zu erreichen. Dabei testete er Promethazin und stellte fest, dass die Verabreichung eines „lytischen Cocktails“ (eine Kombination aus Betäubungsmittel, Beruhigungsmittel und Hypnotikum) erfolgreich war, um eine „künstliche Hibernation“ herbeizuführen und die Angst des Patienten zu reduzieren. Diese Entdeckung motivierte die Forscher bei Rhône-Poulenc dazu, nach Phenothiazin-Derivaten mit ähnlichen Effekten zu suchen.[36][37]

Darreichungsformen

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Promethazin liegt in Form von Tabletten, Tropfen zum Einnehmen sowie ferner als Injektionslösung, und außerhalb Deutschlands teils auch als Suppositorium vor.

In der Schweiz wurde das als Antihistaminikum gebrauchte Phenergan mit dem Wirkstoff Promethazin am 31. Januar 2009 vom Markt genommen, während Phenergan u. a. in Frankreich weiterhin vertrieben wird. Dies geschah gemäß offizieller Information von Sanofi-Aventis in Absprache mit Swissmedic. Der Hauptgrund für den Rückzug war, dass die Kombination eines Mucolytikums mit einem Antitussivum, wie sie in Phenergan vorlag, nicht mehr als relevant betrachtet wurde und nicht modernen medizinischen Empfehlungen entsprach.[38]

In Spanien ist Promethazin als wirksamer Bestandteil einer topischen Salbe (Handelsname: Fenergán) zur Behandlung von Insektenstichen von blutsaugenden Insekten zugelassen.

Bayer (Leverkusen) vermarktete sowohl eine Atosil-Salbe als auch einen Atosil-Sirup unter anderem gegen Juckreiz.[39]

Unter dem Handelsnamen Reactifargan ist eine 2%ige Salbe zur Behandlung von Insektenstichen, Hautreizungen und Sonnenbränden auch in Italien rezeptfrei erhältlich.

In Schweden ist Promethazin als Lergigan, sowie als Kombinationspräparat mit Ephedrin und Coffein (Lergigan comp), zur Behandlung von Angststörungen, Schlafstörungen, Kinetosen, postoperativer Übelkeit und Erbrechen, Morbus Menière und Allergien zugelassen.

Synthese

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Die Synthese erfolgt durch eine nucleophile Substitution ausgehend von Phenothiazin und (RS)-2-Chlor-N,N-dimethyl-1-propylamin in Gegenwart von Natriumamid.[40]

 

Bei dieser Synthese entsteht der Arzneistoff als Racemat.

Stereoisomerie

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Promethazin ist chiral und enthält ein Stereozentrum, es gibt also zwei Enantiomere, die (R)-Form und die (S)-Form. Die Handelspräparate enthalten den Arzneistoff als Racemat (1:1-Gemisch der Enantiomere).

Handelsnamen

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Monopräparate
 
Atosil Sirup mit Promethazin von Bayer.

Atosil (D), Phenergan (USA), Closin [nicht mehr verfügbar] (D), Farganesse (I), Proneurin (D), Prothazin (D), Promethazin-neuraxpharm (D), Allersoothe (NZ)

Siehe auch

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Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c d Eintrag zu Promethazine in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar)
  2. ↑ a b The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1339.
  3. ↑ Eintrag zu Promethazin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 29. Mai 2014.
  4. ↑ a b Datenblatt Promethazine hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 22. April 2011 (PDF).
  5. ↑ a b c d e f A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2.
  6. ↑ a b Antiemetische Therapie bei Schwangerschaftserbrechen. In: Arznei-Telegramm. 40, 2009, S. 87–89.
  7. ↑ Bangen, Hans: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, Die Synthese von Chlorpromazin S. 73–80, ISBN 3-927408-82-4
  8. ↑ D. Fiorella, R. A. Rabin, J. C. Winter: The role of the 5-HT2A and 5-HT2C receptors in the stimulus effects of hallucinogenic drugs. I: Antagonist correlation analysis. In: Psychopharmacology. 121 (3), Oktober 1995, S. 347–356. PMID 8584617
  9. ↑ P. Seeman, M. Watanabe, D. Grigoriadis u. a.: Dopamine D2 receptor binding sites for agonists. A tetrahedral model. In: Molecular Pharmacology. 28 (5), November 1985, S. 391–399. PMID 2932631
  10. ↑ D. R. Burt, I. Creese, S. H. Snyder: Antischizophrenic drugs: chronic treatment elevates dopamine receptor binding in brain. In: Science. 196 (4287), April 1977, S. 326–328. doi:10.1126/science.847477. PMID 847477
  11. ↑ P. Jagadish Prasad: Conceptual Pharmacology. Universities Press, 2010, ISBN 978-81-7371-679-9, S. 295, 303, 598.
  12. ↑ O. Adolph u. a.: Promethazine inhibits NMDA-induced currents – new pharmacological aspects of an old drug. In: Neuropharmacology. 63(2), Aug 2012, S. 280–291. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.03.006. Epub 2012 Apr 7.
  13. ↑ P. Buc-Calderon, I. Latour, M. Roberfroid: Biochemical changes in isolated hepatocytes exposed to tert-butyl hydroperoxide. Implications for its cytotoxicity. In: Cell Biol Toxicol. 7(2), Apr 1991, S. 129–143.
  14. ↑ V. V. Binder, K. J. Föhr, O. Adolph, Michael Georgieff: PO-4.1.11 Promethazin (Atosil) steigert die Glutamataufnahme in Gliazellen - Mögliche Bedeutung für die Schmerztherapie. Universitätsklinik Ulm.
  15. ↑ A. Doenicke, W. Lorenz: Histamine release in anaesthesia and surgery. Premedication with H1- and H2-receptor antagonists: Indications, benefits and possible problems. In: Klinische Wochenschrift. Band 60, Nr. 17, 1. September 1982, S. 1039–1045, doi:10.1007/BF01716968.
  16. ↑ Gudrun Hefner, Martina Hahn, Christoph Hiemke, Sermin Toto, Jan Wolff, Sibylle C. Roll, Ansgar Klimke: Pharmacodynamic Drug-Drug interactions of QT-prolonging drugs in hospitalized psychiatric patients. In: Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996). Band 128, Nr. 2, Februar 2021, S. 243–252, doi:10.1007/s00702-020-02291-y, PMID 33417009.
  17. ↑ L. Gortner: Therapeutische Hypothermie bei neonataler Asphyxie. In: Klinische Pädiatrie. Band 226, Nr. 01, März 2014, S. 1–2, doi:10.1055/s-0033-1363276.
  18. ↑ a b Promethazin - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste. In: gelbe-liste.de. Abgerufen am 26. Juli 2023.
  19. ↑ Contreras E, Tamayo L, Quijada L: Effects of tricyclic compounds and other drugs having a membrane stabilizing action on analgesia, tolerance to and dependence on morphine. In: Archives internationales de pharmacodynamie et de therapie. Band 228, Nr. 2, August 1977, PMID 562647.
  20. ↑ H.-J. Möller, W. E. Müller, B. Bandelow: Neuroleptika – Pharmakologische Grundlagen, klinisches Wissen und therapeutisches Vorgehen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001.
  21. ↑ Arzneimitteldatenbank "Arzneimitteltelegramm": Promethazin. (Memento vom 14. April 2016 im Internet Archive) Abgerufen am 18. Oktober 2013.
  22. ↑ Hindmarch, I. et al.: A repeated dose comparison of the side effects of five antihistamines on objective assessments of psychomotor performance, central nervous system arousal and subjective appraisals of sleep and early morning behavior. Arzneim.-Forsch. 28: 483-486 (1978).
  23. ↑ "Promethazin zeigt neben der Blockade der H1-Rezeptoren auch Wirkungen auf muskarinische, serotonerge und dopaminerge Rezeptoren. Diese zusätzlichen Wirkungen können bei höheren Dosen zu einer verstärkten Sedierung führen" (Saller, R. et al.: Praktische Pharmakologie, Eigenschaften gebräuchlicher Medikamente. Schattauer Verlag, Stuttgart 463-465, 1983).
  24. ↑ J. Kornhuber, M. Muehlbacher, S. Trapp, S. Pechmann, A. Friedl, M. Reichel, C. Mühle, L. Terfloth, T. Groemer, G. Spitzer, K. Liedl, E. Gulbins, P. Tripal: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PLoS ONE. Band 6, Nr. 8, 2011, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852.
  25. ↑ Otto Benkert, Hanns Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 8. Auflage. Springer, 2011, ISBN 978-3-642-13043-4.
  26. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac promethazine | Ligand Activity Charts | IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY. In: guidetopharmacology.org. Abgerufen am 18. Mai 2023 (englisch).
  27. ↑ a b Yuri Bolshan, Matthäus Getlik, Ekaterina Kuznetsova, Gregory A. Wasney, Taraneh Hajian, Gennadiy Poda, Kong T. Nguyen, Hong Wu, Ludmila Dombrovski, Aiping Dong, Guillermo Senisterra, Matthieu Schapira, Cheryl H. Arrowsmith, Peter J. Brown, Rima Al-Awar, Masoud Vedadi, David Smil: Synthesis, Optimization, and Evaluation of Novel Small Molecules as Antagonists of WDR5-MLL Interaction. In: ACS medicinal chemistry letters. Band 4, Nr. 3, 14. März 2013, S. 353–357, doi:10.1021/ml300467n, PMID 24900672, PMC 4027439 (freier Volltext).
  28. ↑ Karen J. Deane, Robert L. Summers, Adele M. Lehane, Rowena E. Martin, Russell A. Barrow: Chlorpheniramine Analogues Reverse Chloroquine Resistance in Plasmodium falciparum by Inhibiting PfCRT. In: ACS medicinal chemistry letters. Band 5, Nr. 5, 8. Mai 2014, S. 576–581, doi:10.1021/ml5000228, PMID 24900883, PMC 4027738 (freier Volltext).
  29. ↑ T. Nakai, N. Kitamura, T. Hashimoto, Y. Kajimoto, N. Nishino, T. Mita, C. Tanaka: Decreased histamine H1 receptors in the frontal cortex of brains from patients with chronic schizophrenia. In: Biological Psychiatry. Band 30, Nr. 4, 15. August 1991, S. 349–356, doi:10.1016/0006-3223(91)90290-3, PMID 1912125.
  30. ↑ Martin Vogtherr, Susanne Grimme, Bettina Elshorst, Doris M. Jacobs, Klaus Fiebig, Christian Griesinger, Ralph Zahn: Antimalarial Drug Quinacrine Binds to C-Terminal Helix of Cellular Prion Protein. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 46, Nr. 17, 1. August 2003, S. 3563–3564, doi:10.1021/jm034093h.
  31. ↑ Gustav Ahlin, Johan Karlsson, Jenny M. Pedersen, Lena Gustavsson, Rolf Larsson, Pär Matsson, Ulf Norinder, Christel A. S. Bergström, Per Artursson: Structural Requirements for Drug Inhibition of the Liver Specific Human Organic Cation Transport Protein 1. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 51, Nr. 19, 9. Oktober 2008, S. 5932–5942, doi:10.1021/jm8003152.
  32. ↑ a b Promethazin - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste. In: gelbe-liste.de. Abgerufen am 22. Mai 2023.
  33. ↑ Promethazine Monograph for Professionals. Abgerufen am 22. Mai 2023 (englisch).
  34. ↑ K. Adam, I. Oswald: The hypnotic effects of an antihistamine: promethazine. In: British Journal of Clinical Pharmacology. Band 22, Nr. 6, Dezember 1986, S. 715–717, doi:10.1111/j.1365-2125.1986.tb02962.x, PMID 3567016, PMC 1401211 (freier Volltext).
  35. ↑ Ingrid Moll, Friedrich A. Bahmer, Judith Bahmer, Christiane Bayerl, Hugo P. J. Boonen: Duale Reihe Dermatologie. 8. Auflage. Stuttgart 2016, ISBN 978-3-13-126688-0.
  36. ↑ Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff: The American Psychiatric Press textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press, Washington, DC. 1998, ISBN 0-88048-817-4 (archive.org [abgerufen am 22. Mai 2023]).
  37. ↑ Paul Charpentier, Henri-Marie Laborit, Simone Courvoisier, Jean Delay, and Pierre Deniker. In: sciencehistory.org. 1. Juni 2016, abgerufen am 22. Mai 2023 (englisch).
  38. ↑ PharmaWiki - Rhinathiol® Promethazin. Abgerufen am 9. Januar 2024.
  39. ↑ Neue Präparate. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. XXII.
  40. ↑ Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2. (seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen).
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