Die Fiesselmann-Synthese ist eine Namensreaktion, die zum Aufbau von Thiophenen genutzt wird.[1] Dabei werden Derivate der Mercaptoessigsäure mit α,β-Acetylenestern unter Baseneinwirkung umgesetzt.[2] Die Reaktion ist nach Hans Fiesselmann benannt, der in den 1950ern die Reaktion entwickelte.
Übersichtsreaktion
Bearbeiten
In der von Fiesselmann beschriebenen Reaktion wird Acetylendicarbonsäuredimethylester mit Thioglykolsäuremethylester unter Einwirkung von Natriummethanolat umgesetzt. Es entsteht 3-Hydroxythiophen-2,5-dicarbonsäuredimethylester.[3]
Mechanismus
Bearbeiten
Der deprotonierte Thioglycolsäureester lagert sich an die Dreifachbindung an. An die resultierende Doppelbindung addiert erneut ein Thioglycolsäureester. Durch Deprotonierung eines Thioglycolsäureester-Restes in α-Position zur Carbonylgruppe wird die Cyclisierung eingeleitet. Aus dem Thiolan wird erst ein Alkoholat eliminiert, es entsteht ein Keton, dann ein Thioglycolsäureester. Dieses α,β-ungesättigte Keton wird durch Tautomerie des Ketons zum 3-Hydroxythiophen-2,5-dicarbonsäureester.[4]
Varianten
Bearbeiten
Eine Variante von Lissavetzky geht von einem cyclischen β-Ketoester aus. Dieser wird mit Thioglycolsäure umgesetzt. Wird zusätzlich ein Alkohol (R4OH) eingesetzt, so entsteht primär eine Monoaddukt. Ohne Alkoholzusatz entsteht ein Thioacetal, welches nach Veresterung mit Kaliumhydroxid cyclisiert werden kann. Für die Cyclisierung des Monoaddukts wird Natriumalkoholat verwendet.[5]
Wird statt eines Carbonsäureesters ein Nitril genutzt, kann ein 3-Aminothiophen erhalten werden. Die Gruppe um Scott nutzt diesen Ansatz um einen p38 Kinase-Inhibitor herzustellen.[6]
Die Reaktion kann auch auf aromatische Derivate angewandt werden. Fry nutzt diese Variante bei der Synthese eines Tyrosinkinase-Inhibitors, ausgehend von einem substituierten Pyridin.[7]
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ Theophil Eicher: The chemistry of heterocycles: structure, reactions, synthesis and applications. 3rd, completely rev. and enlarged ed Auflage. Wiley-VCH, Weinheim 2012, ISBN 978-3-527-66987-5, S. 97.
- ↑ J. A. Joule: Heterocyclic chemistry. 5th ed Auflage. Wiley, Chichester, U.K. 2010, ISBN 978-1-61583-388-7, S. 338.
- ↑ Hans Fiesselmann, Peter Schipprak, Lorenz Zeitler: Über Oxythiophen‐carbonsäureester, II. Mitteil.): Synthese und Reaktionen von 3‐Oxy‐thiophen‐carbonsäure‐(2)‐estern. In: Chemische Berichte. Band 87, Nr. 6, 1954, ISSN 0009-2940, S. 841–848, doi:10.1002/cber.19540870609.
- ↑ Jie Jack Li: Name Reactions. Springer International Publishing, Cham 2014, ISBN 978-3-319-03978-7, Fiesselmann thiophene synthesis, S. 250–251, doi:10.1007/978-3-319-03979-4_104.
- ↑ R. Donoso, P. Jordán de Urríes, J. Lissavetzky: Synthesis of [b]-Condensed Alkyl 3-Hydroxythiophene-2-carboxylates. In: Synthesis. Band 1992, Nr. 06, 1992, ISSN 0039-7881, S. 526–528, doi:10.1055/s-1992-26152.
- ↑ Anikó M Redman, Jeffrey S Johnson, Robert Dally, Steve Swartz, Hanno Wild, Holger Paulsen, Yolanda Caringal, David Gunn, Joel Renick, Martin Osterhout, Jill Kingery-Wood, Roger A Smith, Wendy Lee, Jacques Dumas, Scott M Wilhelm, Timothy J Housley, Ajay Bhargava, Gerald E Ranges, Alka Shrikhande, Deborah Young, Michael Bombara, William J Scott: p38 Kinase inhibitors for the treatment of arthritis and osteoporosis: thienyl, furyl, and pyrrolyl ureas. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Band 11, Nr. 1, 2001, ISSN 0960-894X, S. 9–12, doi:10.1016/S0960-894X(00)00574-6.
- ↑ H. D. Hollis Showalter, Alexander J. Bridges, Hairong Zhou, Anthony D. Sercel, Amy McMichael, David W. Fry: Tyrosine Kinase Inhibitors. 16. 6,5,6-Tricyclic Benzothieno[3,2- d ]pyrimidines and Pyrimido[5,4- b ]- and -[4,5- b ]indoles as Potent Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 42, Nr. 26, 1999, ISSN 0022-2623, S. 5464–5474, doi:10.1021/jm9903949.