Maturationsinhibitor

Maturationsinhibitoren (Reifungshemmer) sind Arzneistoffe aus der Gruppe der Virustatika.

Geschichte

An Maturationsinhibitoren wird schon seit langem geforscht. In der Entwicklung dieser Wirkstoffklasse kam jedoch erst 2005 der entscheidende Durchbruch.

Wirkung

Maturationsinhibitoren greifen in einem späten Stadium der Virusvermehrung ein und verhindern den Zusammenbau neuer Viruspartikel innerhalb der Zelle, aus den viralen Bausteinen. Ein Virus-Vorläuferprotein wird durch die Virus-Protease in unterschiedliche Funktions- und Strukturproteine aufgespalten.

Bei HIV binden Maturationsinhibitoren an das Vorläuferprotein (z. B. CA-SP1) und inhibieren die Spaltung durch die HIV-Protease. Dadurch kann keine funktionsfähige Virus-Proteinhülle aufgebaut werden.

Anwendungsgebiete

Maturationsinhibitoren werden zur Bekämpfung von Viren eingesetzt. Derzeit werden Wirkstoffe gegen HIV-1 im Rahmen einer ART in klinischer Prüfung getestet.^[1] Es gibt also keine zugelassenen Arzneimittel dieser Klasse.

Wirkstoffe bei HIV-1

In klinischer Prüfung

GSK-2838232: Diese Substanz zählt zu der zweiten Generation an Maturationsinhibitoren.

Entwicklung aufgegeben

UK-201844
Bevirimat (PA-457): Entwicklung wurde 2010 gestoppt, Grund war u. a. die Nichtwirksamkeit bei Vorliegen von „natürlichen“ Gag-Polymorphismen.
GSK-3532795 (ehemals BMS-955176): Diese Substanz zählt ebenfalls zur zweiten Generation an Maturationsinhibitoren und zeigte Wirksamkeit unabhängig der meisten bekannten Gag-Polymorphismen. Die Entwicklung wurde aber 2016 vom Pharmaunternehmen ViiV Healthcare wegen des raschen Auftretens von Resistenzen beendet.^[1] Zudem verursachte es viele Magen-Darm-Beschwerden.^[2]
Fipravirimat (GSK-3640254): Fipravirimat wirkt in klinischen Prüfungen unabhängig von Gag-Polymorphismen mit einer Reduktion der Viruslast um bis zu 2 Logstufen.^[1] Es ist eine Nachfolgesubstanz von GSK-3532795. 2023 beendete GSK die weitere Entwicklung. Angeführt wurden Bedenken, dass dieser Maturationsinhibitor gegenüber bereits zugelassenen oralen HIV-Medikamenten nicht herausstäche und die Wirksamkeit nach Einnahme nach dem Essen reduziert sei.^[3]

Literatur

Alicia Regueiro-Ren et al.: The Discovery of GSK3640254, a Next-Generation Inhibitor of HIV-1 Maturation. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 65, Nr. 18, 22. September 2022, S. 11927–11948, doi:10.1021/acs.jmedchem.2c00879, PMID 36044257 (englisch).

Einzelnachweise

↑ ^a ^b ^c Christian Hoffmann: ART 2024+: Hinterm Horizont geht’s weiter. In: Jürgen Rockstroh, Christian Hoffmann (Hrsg.): HIV 2022/2023. Medizin Fokus Verlag, Hamburg 2022, ISBN 978-3-941727-28-1, S. 123 (hivbuch.de [PDF]).
↑ Nicholas A. Meanwell: Sub-stoichiometric Modulation of Viral Targets─Potent Antiviral Agents That Exploit Target Vulnerability. In: ACS Medicinal Chemistry Letters. Band 14, Nr. 8, 10. August 2023, S. 1021–1030, doi:10.1021/acsmedchemlett.3c00279 (englisch).
↑ James Waldron: GSK drops one of 2 maturation inhibitors in HIV pipeline. In: Fierce Biotech. 26. April 2023, abgerufen am 6. September 2023 (englisch).

[:0-1] Christian Hoffmann: ART 2024+: Hinterm Horizont geht’s weiter. In: Jürgen Rockstroh, Christian Hoffmann (Hrsg.): HIV 2022/2023. Medizin Fokus Verlag, Hamburg 2022, ISBN 978-3-941727-28-1, S. 123 (hivbuch.de [PDF]).

[2] Nicholas A. Meanwell: Sub-stoichiometric Modulation of Viral Targets─Potent Antiviral Agents That Exploit Target Vulnerability. In: ACS Medicinal Chemistry Letters. Band 14, Nr. 8, 10. August 2023, S. 1021–1030, doi:10.1021/acsmedchemlett.3c00279 (englisch).

[3] James Waldron: GSK drops one of 2 maturation inhibitors in HIV pipeline. In: Fierce Biotech. 26. April 2023, abgerufen am 6. September 2023 (englisch).

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[2]

[3]