Melphalanflufenamid (INN), Synonym Melflufen[3], Handelsname in Deutschland Pepaxti (Zulassungsinhaber: Oncopeptides; Handelsname in den USA Pepaxto, a.H.), ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Zytostatika. Es handelt sich um ein Peptid-Wirkstoff-Konjugat (PDC), das als Prodrug fungiert. Es erhielt am 17. August 2022 eine Zulassung durch die EU-Kommission für die Viertlinientherapie des multiplen Myeloms.
| Strukturformel | ||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||
| Freiname | Melphalanflufenamid[1] | |||||||||||||||
| Andere Namen | ||||||||||||||||
| Summenformel | C24H30Cl2FN3O3 | |||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||
| Molare Masse | 497,16 g·mol−1 | |||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||
Eigenschaften
BearbeitenMelflufen ist ein Peptid-Wirkstoff-Konjugat,[4][5] das das Einbringen der alkylierenden Wirkkomponente Melphalan in Tumorzellen durch Bindung an einen lipophilen Peptidanteil verbessert. Chemisch handelt es sich um den Ethylester eines Dipeptids aus Melphalan und der in para-Stellung fluorierten Aminosäure L-Phenylalanin (L-Melphalanyl-L-p-fluorphenylalanin-Ethylester). Aufgrund der Lipophilie kann Melflufen passiv über Diffusion in die Krebszelle eindringen. Intrazellulär wird es durch die Aminopeptidase N, die von vielen Tumorzellen überexprimiert wird, unter Freisetzung von Melphalan gespalten.[6] Die hydrolytische Spaltung führt zur gesteigerten Freisetzung und Akkumulation von alkylierenden Wirkkomponenten in der Tumorzelle. Die alkylierende Aktivität führt zu einer Schädigung der DNA und in der Folge zur Apoptose der Zellen.
Pharmazeutisch wird der Wirkstoff als Melphalanflufenamidhydrochlorid[7] eingesetzt. Es handelt sich um ein weißes bis leicht gelbliches Pulver, das in wässrigen Medien schwer löslich und gegenüber Hydrolyse anfällig ist.[8] Melphalanflufenamidhydrochlorid ist in verschiedenen Lösungsmitteln (z. B. Ethanol, Methanol) löslich.[8]
Anwendungsgebiet
BearbeitenMelflufen ist in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom angezeigt,[9] die zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten haben, deren Erkrankung gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Mittel und einem monoklonalen CD38-Antikörper refraktär ist und die ein Fortschreiten der Erkrankung während oder nach der letzten Therapie gezeigt haben. Bei Patienten mit vorangegangener autologer Stammzelltransplantation sollte die Zeit bis zur Progression nach der Transplantation mindestens 3 Jahre betragen.
In der EU ist Melflufen seit August 2022 zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären multiplen Myeleoms zugelassen.[10] Die Zulassung beruht auf den Daten der Studien HORIZON[11] und OCEAN.[12]
Die FDA hatte im Februar 2021 basierend auf den Daten der HORIZON-Studie für die USA eine beschleunigte Zulassung erteilt.[13] Nachdem im Sommer 2021 die Daten der Bestätigungsstudie OCEAN auf ein erhöhtes Sterberisiko hingedeutet hatten und die Vermarktung daraufhin gestoppt wurde, beantragte die FDA 2022 den Entzug der Marktzulassung.[14]
Die Verabreichung erfolgt als intravenöse Infusion.[8]
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ INN Recommended List 67, World Health Organisation (WHO), 9. März 2012.
- ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑ Timothée Olivier, Vinay Prasad: The approval and withdrawal of melphalan flufenamide (melflufen): Implications for the state of the FDA. In: Translational Oncology. Band 18, April 2022, S. 101374, doi:10.1016/j.tranon.2022.101374, PMC 8866737 (freier Volltext).
- ↑ María-Victoria Mateos, Joan Bladé, Sara Bringhen, Enrique M. Ocio, Yvonne Efebera, Luděk Pour, Francesca Gay, Pieter Sonneveld, Joachim Gullbo, Paul G. Richardson: Melflufen: A Peptide-Drug Conjugate for the Treatment of Multiple Myeloma. In: Journal of Clinical Medicine. Band 9, Nr. 10, 27. September 2020, S. 3120, doi:10.3390/jcm9103120, PMID 32992506, PMC 7601491 (freier Volltext).
- ↑ Avoxa-Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH: Pepaxti: Melphalan-Konjugat beim Multiplen Myelom. Abgerufen am 30. Juni 2023.
- ↑ Eintrag zu Melphalan-flufenamid. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 6. April 2021.
- ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Melphalanflufenamidhydrochlorid: CAS-Nr.: 380449-54-7, EG-Nr.: 817-853-7, ECHA-InfoCard: 100.252.189, PubChem: 70675838, ChemSpider: 64854005, Wikidata: Q120177846.
- ↑ a b c Assessment Report Pepaxti, Europäische Arzneimittelagentur, 23. Juni 2022.
- ↑ Christian Hilscher: Multiples Myelom: Melphalanflufenamid (Pepaxti) EU-Zulassung. In: Arznei News. 18. August 2022, archiviert vom am 25. März 2023; abgerufen am 1. Juli 2023.
- ↑ Eintrag EU/1/22/1669 im EU-Register für Humanarzneimittel. Europäische Kommission; abgerufen am 3. Juli 2023.
- ↑ Paul G. Richardson, Albert Oriol, Alessandra Larocca, Joan Bladé, Michele Cavo, Paula Rodriguez-Otero, Xavier Leleu, Omar Nadeem, John W. Hiemenz, Hani Hassoun, Cyrille Touzeau, Adrián Alegre, Agne Paner, Christopher Maisel, Amitabha Mazumder, Anastasios Raptis, Jan S. Moreb, Kenneth C. Anderson, Jacob P. Laubach, Sara Thuresson, Marcus Thuresson, Catriona Byrne, Johan Harmenberg, Nicolaas A. Bakker, María-Victoria Mateos, on behalf of the HORIZON (OP-106) Investigators: Melflufen and Dexamethasone in Heavily Pretreated Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. In: Journal of Clinical Oncology. Band 39, Nr. 7, 2021, S. 757–767, doi:10.1200/JCO.20.02259, PMID 33296242, PMC 8078327 (freier Volltext).
- ↑ Fredrik H. Schjesvold, Meletios-Athanasios Dimopoulos, Sosana Delimpasi, Pawel Robak, Daniel Coriu, Wojciech Legiec, Luděk Pour, Ivan Špička, Tamas Masszi, Vadim Doronin, Jiri Minarik, Galina Salogub, Yulia Alekseeva, Antonio Lazzaro, Vladimir Maisnar, Gábor Mikala, Laura Rosiñol, Anna Marina Liberati, Argiris Symeonidis, Victoria Moody, Marcus Thuresson, Catriona Byrne, Johan Harmenberg, Nicolaas A. Bakker, Roman Hájek, Maria-Victoria Mateos, Paul G. Richardson, Pieter Sonneveld, OCEAN (OP-103) Investigators: Melflufen or pomalidomide plus dexamethasone for patients with multiple myeloma refractory to lenalidomide (OCEAN): a randomised, head-to-head, open-label, phase 3 study. In: The Lancet Haematology. Band 9, Nr. 2, Februar 2022, S. e98–e110, doi:10.1016/S2352-3026(21)00381-1, PMID 35032434.
- ↑ FDA-Approved Drugs, NDA 214383, abgerufen am 6. April 2021.
- ↑ FDA looks to pull approval for Oncopeptides' troubled multiple myeloma drug Pepaxto, Fierce Pharma, 8. Dezember 2022.