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Meldonium

kardioprotektives Arzneimittel (Carnitin-Analogon)
(Weitergeleitet von Mildronate)

Meldonium ist der internationale Freiname für einen herz- und kreislaufwirksamen Arzneistoff. Es wird von dem lettischen Pharmaunternehmen Grindeks[3] produziert und vermarktet. Als Medikament ist es in einigen osteuropäischen Staaten, beispielsweise Russland und Litauen, zugelassen, nicht jedoch z. B. in Deutschland oder den Vereinigten Staaten.[4][5]

Strukturformel
Strukturformel von Meldonium (zwitterionisch)
Meldonium (zwitterionische Form)
Allgemeines
Freiname Meldonium
Andere Namen
  • 2-(2-Carboxyethyl)-1,1,1-trimethylhydrazin (IUPAC)
  • 3-(2,2,2-Trimethyldiazaniumyl)propanoat (WHO)
  • Quaterin
  • THP
  • MET-88
Summenformel C6H14N2O2
Kurzbeschreibung

weißer Feststoff[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer (Listennummer) 682-135-0
ECHA-InfoCard 100.110.108
PubChem 123868
ChemSpider 110405
DrugBank DB13723
Wikidata Q4289752
Eigenschaften
Molare Masse 147,19 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Löslichkeit

löslich in Wasser (>40 g·l−1, Dihydrat)[1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]

Achtung

H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335
P: 261​‐​305+351+338[1]
Toxikologische Daten
  • 7850

mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)[2]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Seit 1. Januar 2016 steht es als unerlaubte Substanz auf der Dopingliste der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA). Seitdem wurde es bei diversen Athleten nachgewiesen.

Wirkungsmechanismus

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Meldonium inhibiert im Organismus die Synthese von Carnitin, mit dem es eine hohe strukturelle Ähnlichkeit hat, indem es das Enzym γ-Butyrobetainhydroxylase blockiert. Im Blutserum steigen dadurch die Spiegel von γ-Butyrobetain (GBB), einer Vorstufe von Carnitin. Den erhöhten GBB-Spiegeln wird eine kardioprotektive Wirkung zugeschrieben.[6]

Medizinische Indikation

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Meldonium wird in den Ländern, in denen es zugelassen ist, bei Angina Pectoris und Herzinfarkt verschrieben.[6][7][8] Das Konzept dahinter ist die Vorstellung, dass der Metabolismus des Herzmuskels im Falle einer Ischämie, z. B. in Folge eines Herzkranzgefäßverschlusses, vom aeroben auf den anaeroben Stoffwechsel umgestellt werden soll, um die Herzmuskelzellen trotz Sauerstoffmangels noch mit der notwendigen Energie zu versorgen.

Anwendungsformen

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Meldonium ist oral wirksam und in Form von Kapseln und Tabletten auf dem Markt. Zusätzlich gibt es auch eine 10%ige Lösung für die intravenöse Injektion.

Pharmakokinetik

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Nach oraler Gabe von Meldonium werden maximale Plasmaspiegel nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Es verteilt sich rasch ins Gewebe. Meldonium und seine Metaboliten passieren teilweise die Plazentaschranke, Tierstudien ergaben, dass Meldonium in die Muttermilch übertritt. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal nach Metabolisierung in der Leber, die Eliminationshalbwertszeit liegt bei circa 4 Stunden.[9]

Analytik

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Zur zuverlässigen qualitativen und quantitativen Bestimmung von Meldonium wird nach adäquater Probenvorbereitung die Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie eingesetzt.[10][11]

Dopingverwendung

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Meldonium wurde am 16. September 2015 mit Wirkung zum 1. Januar 2016 von der WADA als Dopingsubstanz in der Gruppe S4 (Hormone und metabolische Modulatoren) an Position 5.3 gelistet.[12] Zuvor war es auf der Beobachtungsliste.[13][14] Laut WADA ist die Wirkung von Meldonium mit der von Insulin vergleichbar. Es soll die Blutversorgung und die Ausdauer erhöhen.[15] Ein Dopingforscher der Deutschen Sporthochschule Köln erklärte, Meldonium werde für gewöhnlich in „hohen Dosen“ eingenommen und sei mit herkömmlichen Verfahren „verhältnismäßig“ leicht nachzuweisen. Die Substanz bewirke eine höhere physische und mentale Belastbarkeit sowie eine schnellere Regeneration.[16]

Im Februar und März 2016 geriet Meldonium in die Schlagzeilen, nachdem bei vielen Athleten die unerlaubte Verwendung der Substanz zum Doping bekannt wurde.[17][18][19][20][21][22][23][24]

Handelsnamen

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Mildronate (LT), Mildronāts (LV), Мельдоний (RU)

Literatur

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  • M. Dambrova, E. Liepinsh, I. Kalvinsh: Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect. In: Trends in Cardiovascular Medicine, Band 12, Nummer 6, August 2002, S. 275–279, PMID 12242052.
  • N. Sjakste, A. Gutcaits, I. Kalvinsh: Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications. In: CNS Drug Reviews, Band 11, Nummer 2, 2005, S. 151–168, PMID 16007237.
  • M. Dambrova, M. Makrecka-Kuka u. a.: Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity, In: Pharmacological Research. Februar 2016, doi:10.1016/j.phrs.2016.01.019, PMID 26850121.

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c d Datenblatt Meldonium dihydrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 18. Februar 2018 (PDF).
  2. ↑ a b c d e f Eintrag zu Meldonium (INN) in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM), abgerufen am 8. März 2016. (Seite nicht mehr abrufbar)
  3. ↑ Homepage von Grindeks
  4. ↑ Christian Görgens, Sven Guddat, Josef Dib, Hans Geyer, Wilhelm Schänzer, Mario Thevis: Mildronate (Meldonium) in professional sports – monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography – high resolution/high accuracy mass spectrometry. In: Drug Testing and Analysis. 7. Jahrgang, Nr. 11–12, 2015, S. 973–979, doi:10.1002/dta.1788.
  5. ↑ Meldonium (Mildronate®) (Memento vom 9. März 2016 im Internet Archive) bei dopinginfo.de
  6. ↑ a b E. Liepinsh, R. Vilskersts u. a.: Mildronate, an inhibitor of carnitine biosynthesis, induces an increase in gamma-butyrobetaine contents and cardioprotection in isolated rat heart infarction. In: Journal of cardiovascular pharmacology. Band 48, Nummer 6, Dezember 2006, S. 314–319, doi:10.1097/01.fjc.0000250077.07702.23, PMID 17204911.
  7. ↑ C. Sesti, B. Z. Simkhovich u. a.: Mildronate, a novel fatty acid oxidation inhibitor and antianginal agent, reduces myocardial infarct size without affecting hemodynamics. In: Journal of cardiovascular pharmacology. Band 47, Nummer 3, März 2006, S. 493–499, doi:10.1097/01.fjc.0000211732.76668.d2, PMID 16633095.
  8. ↑ Y. Hayashi, T. Kirimoto u. a.: Beneficial effects of MET-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction. In: European journal of pharmacology. Band 395, Nummer 3, Mai 2000, S. 217–224, PMID 10812052.
  9. ↑ Fachinformation Mildronāts 250 mg / 500 mg Hartkapseln (AS Grindeks), Stand: November 2015.
  10. ↑ Yun-Feng Lu, Xin Hu, Kai-Shun Bi: Determination of mildronate in human plasma and urine by liquid chromatography–tandem mass spectrometry. In: Journal of Chromatography B. Band 852, Nr. 1–2, Juni 2007, S. 35–39, doi:10.1016/j.jchromb.2006.12.031.
  11. ↑ Yuriy V. Pidpruzhnykov, Valerii E. Sabko, Volodymyr V. Iurchenko, Igor A. Zupanets: UPLC-MS/MS method for bioequivalence study of oral drugs of meldonium. In: Biomedical Chromatography. Band 26, Nr. 5, Mai 2012, S. 599–605, doi:10.1002/bmc.1703.
  12. ↑ Prohibited List – January 2016 (PDF). World Anti-Doping Agency; abgerufen am 8. März 2016.
  13. ↑ Neues Mittel auf Dopingliste. In: FAZ.net. 30. September 2015, abgerufen am 8. März 2016 (dpa).
  14. ↑ WADA 2015 Monitoring Program. In: wada-ama.org. WADA, 1. Januar 2016;.
  15. ↑ Dopingverdacht: Staatsanwälte ermitteln gegen Ringer. In: Spiegel Online. 24. Februar 2016, abgerufen am 8. März 2016.
  16. ↑ Doping mit Meldonium. In: Tennismagazin.de. 8. März 2016, abgerufen am 19. Februar 2018.
  17. ↑ Biathlon: Ukrainerin Abramowa sorgt für Dopingfall. In: Spiegel Online. 9. Februar 2016, abgerufen am 8. März 2016.
  18. ↑ Auch B-Probe von Abeba Aregawi positiv. In: leichtathletik.de. 10. März 2016, abgerufen am 11. März 2016.
  19. ↑ Scharapowas Dopingmittel ist in Russland ein Renner. In: welt.de. 8. März 2016, abgerufen am 8. März 2016.
  20. ↑ Nächster Dopingfall: Auch Schwimmstar Jefimowa nahm Meldonium. In: Spiegel Online. 17. März 2016, abgerufen am 2. Mai 2016.
  21. ↑ Eisschnellläufer Kulischnikow mit Meldonium gedopt. In: Augsburger Allgemeine. 8. März 2016, archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 29. Juli 2017; abgerufen am 8. März 2016.
  22. ↑ Tennis: Scharapowa positiv auf Doping getestet. In: Spiegel Online. 7. März 2016, abgerufen am 8. März 2016.
  23. ↑ Dopingfälle mit der Substanz Meldonium. In: sueddeutsche.de. 10. Februar 2017, abgerufen am 28. August 2020.
  24. ↑ sid: Doping: Bereits sieben Meldonium-Fälle in diesem Jahr. In: handelsblatt.com. 8. März 2016, archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 8. März 2016; abgerufen am 8. März 2016.
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