Non-homologous End-Joining (‚nichthomologe Endverknüpfung‘, NHEJ) bezeichnet einen Mechanismus der DNA-Reparatur von DNA-Schäden, welcher Doppelstrangbrüche von DNA repariert.
Eigenschaften
BearbeitenEs gibt zwei Varianten der NHEJ, eine schnelle ohne Beteiligung einer Nuklease und eine langsame mit Beteiligung einer Nuklease.[2] Die Doppelstrangbrüche entstehen durch ionisierende Strahlung, Chemotherapeutika oder als Fehler bei der DNA-Replikation.[3] Unreparierte Doppelstrangbrüche können Genominstabilität, Tumorentstehung oder Zelltod verursachen.[4] Daneben ist die NHEJ bei der Immunantwort an der VDJ-Rekombination beteiligt.[5] Ein Defekt der NHEJ führt zu Severe Combined Immunodeficiency.[6] Die NHEJ wird durch Phosphorylierung und Sumoylierung reguliert.[7] Im Vergleich zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen per HDR ist die NHEJ ungenau, aber leistungsfähiger.[2] NHEJ ist der häufiger vorkommende Mechanismus.[8] Zudem kommt HDR nicht bei ruhenden Zellen vor. Die fehlerhafte Reparatur von Doppelstrangbrüchen trägt zur Entstehung von Krebs bei.[3]
Ablauf
BearbeitenEin DNA-Doppelstrangbruch (DSB) wird nach Entstehung an beiden Enden schnell durch jeweils ein Ku-Heterodimer aus Ku70 und Ku80 gebunden.[1] Ku70/80 dient an beiden Enden jeweils als Gerüst, um die NHEJ-Maschinerie an den Doppelstrangbruch zu rekrutieren, bestehend aus der katalytischen Untereinheit der DNA-abhängigen Proteinkinase (DNA-PKcs), XLF und einem Heterodimer aus der DNA-Ligase IV und XRCC2.[1] Wenn die Doppelstrangbruch-Enden nicht ligiert werden können, werden sie von spezifischen DNA-Endverarbeitungsfaktoren verarbeitet.[1] Der Doppelstrangbruch wird von der DNA-Ligase IV ligiert und NHEJ ist abgeschlossen.[1]
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ a b c d e B. J. Sishc, A. J. Davis: The Role of the Core Non-Homologous End Joining Factors in Carcinogenesis and Cancer. In: Cancers. Band 9, Nummer 7, Juli 2017, S. , doi:10.3390/cancers9070081, PMID 28684677, PMC 5532617 (freier Volltext).
- ↑ a b A. Shibata, P. A. Jeggo: Canonical DNA non-homologous end-joining; capacity versus fidelity. In: The British journal of radiology. Band 93, Nummer 1115, November 2020, S. 20190966, doi:10.1259/bjr.20190966, PMID 31944860, PMC 8519634 (freier Volltext).
- ↑ a b M. Valikhani, E. Rahimian, S. E. Ahmadi, R. Chegeni, M. Safa: Involvement of classic and alternative non-homologous end joining pathways in hematologic malignancies: targeting strategies for treatment. In: Experimental hematology & oncology. Band 10, Nummer 1, November 2021, S. 51, doi:10.1186/s40164-021-00242-1, PMID 34732266, PMC 8564991 (freier Volltext).
- ↑ Q. Wu: Structural mechanism of DNA-end synapsis in the non-homologous end joining pathway for repairing double-strand breaks: bridge over troubled ends. In: Biochemical Society transactions. Band 47, Nummer 6, Dezember 2019, S. 1609–1619, doi:10.1042/BST20180518, PMID 31829407.
- ↑ A. Vogt, Y. He, S. P. Lees-Miller: How to fix DNA breaks: new insights into the mechanism of non-homologous end joining. In: Biochemical Society transactions. Band 51, Nummer 5, Oktober 2023, S. 1789–1800, doi:10.1042/BST20220741, PMID 37787023, PMC 1065718 (freier Volltext).
- ↑ L. Woodbine, A. R. Gennery, P. A. Jeggo: The clinical impact of deficiency in DNA non-homologous end-joining. In: DNA repair. Band 16, April 2014, S. 84–96, doi:10.1016/j.dnarep.2014.02.011, PMID 24629483.
- ↑ K. Durdíková, M. Chovanec: Regulation of non-homologous end joining via post-translational modifications of components of the ligation step. In: Current genetics. Band 63, Nummer 4, August 2017, S. 591–605, doi:10.1007/s00294-016-0670-7, PMID 27915381.
- ↑ S. L. Rulten, G. J. Grundy: Non-homologous end joining: Common interaction sites and exchange of multiple factors in the DNA repair process. In: BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. Band 39, Nummer 3, März 2017, S. , doi:10.1002/bies.201600209, PMID 28133776.