Sulopenemetzadroxil (gesprochen: Sulopenem-Etzadroxil) ist oral wirksames β-Lactam-Antibiotikum aus der Untergruppe der Peneme. Es handelt sich um ein Prodrug, aus dem im Körper das eigentlich wirksame Sulopenem[S 1] entsteht. Sulopenemetzadroxil ist in fixer Kombination mit Probenecid gegen unkomplizierte Harnwegsinfektionen bei erwachsenen Frauen angezeigt.
| Strukturformel | ||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||
| Freiname | Sulopenem (INNm)[1] | |||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C19H27NO7S3 | |||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
Weißer bis hellgelber Feststoff[2] | |||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||
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| Eigenschaften | ||||||||||||||||
| Molare Masse | 477,61 g·mol−1 | |||||||||||||||
| Aggregatzustand |
Fest[2] | |||||||||||||||
| Löslichkeit | ||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||
Eigenschaften
BearbeitenSulopenemetzadroxil ist ein lipophiler Resorptionsester aus der Gruppe der Acylale die ein häufig wiederkehrendes Strukturmerkmal von β-Lactam-Antibiotika-Prodrugs ist[4]. Die chirale Sulfoxid-Seitenkette ist S-konfiguriert. Im Gegensatz zu anderen Vertretern der Peneme, die üblicherweise intravenös gegeben werden, ist Sulopenemetzadroxil nach oraler Gabe (Einnahme) wirksam. Durch körpereigene Esterasen wird der Ester zum aktiven Sulopenem hydrolysiert.[5]
Sulopenem wirkt in vitro gegen grampositive und gramnegative aerobe und anaerobe Bakterien.
Therapeutische Verwendung
BearbeitenUnter dem Namen Orlynvah (Hersteller: Iterum Therapeutics) wurde Sulopenemetzadroxil in fixer Kombination mit Probenecid im Oktober 2024 in den USA zugelassen zur Behandlung unkomplizierter, durch Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae oder Proteus mirabilis verursachter Harnwegsinfektionen bei erwachsenen Frauen, wenn andere orale antibakterielle Therapien nicht möglich sind.[6]
Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen[7][8][9] der klinischen Studien REASSURE[10] und SURE 1, 2 und 3.[11] Darunter waren zwei Nichtunterlegenheitsstudien, in welchen sich Sulopenemetzadroxil/Probenecid im mikrobiologischen und im klinischen Ansprechen sowohl gegenüber der Vergleichstherapie mit Amoxicillin/Clavulansäure als auch mit oralem Ciprofloxacin als wirksamer zeigte.[6]
Die häufigsten Nebenwirkungen der Sulopenemetzadroxil/Probenecid-Kombination waren Durchfall, Übelkeit, vaginale Pilzinfektionen, Kopfschmerzen und Erbrechen. Wie bei nahezu allen systemischen antibiotischen Behandlungen besteht als unerwünschte Wirkung das Risiko des Auftretens einer Antibiotika-assoziierten Diarrhoe (Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhöe, CDAD).[11]
Wirkungsmechanismus
BearbeitenDie bakterizide Wirkung von Sulopenem beruht auf der Hemmung der Zellwandsynthese bei Bakterien und wird durch die Bindung von Sulopenem an Penicillin-bindende Proteine (PBPs) vermittelt. In Escherichia coli zeigte Sulopenem Bindungsaffinität für PBPs in der folgenden Reihenfolge:[11]
PBP2 > PBP1A > PBP1B > PBP4 > PBP3 > PBP5/6.
Die Kombination mit Probenecid, einem Hemmstoff der Organo-Anion-Transporter (OAT) 1 und 3 im Tubulus, verringert die die renale Clearance von Sulopenem. Dadurch wird dessen Plasmahalbwertszeit verlängert.[11]
Eine Resistenz gegenüber Sulopenem wird durch bestimmte β-Lactamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL) verursacht. In Gegenwart einiger ESBL war Sulopenem gegen Enterobakterien jedoch wirksam. Gegen Sulopenem resistente Mutanten wurden in vitro mit einer Häufigkeit von 1×10−8 ermittelt.[11]
Sonstiges
BearbeitenSulopenem wurde in den 1990er Jahren[12] von Pfizer entwickelt und umfasste ein präklinisches Programm, gefolgt von einer Phase-2-Studie mit der intravenösen Formulierung in Japan und einer Phase-2-Studie mit einem oralen Prodrug bei ambulant erworbener Lungenentzündung in den USA. Pfizer brach die Entwicklung ab und lizenzierte Sulopenem an Iterum Therapeutics, wo man das Entwicklungsprogramm 2015 wieder aufnahm.[13] Eine der möglichen Synthesen von Sulopenem (CP-70429) wurde 1992 publiziert, mit Augenmerk auf die Thiophansulfoxid-Stereochemie in der Seitenkette. Das Diastereoisomer CP-81054[S 2] von Sulopenem wurde ebenfalls enantiomerenrein dargestellt.[14]
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Sulopenem (CP-70429), Sulfoxid-Gruppe elektrisch geladen dargestellt -
Das ebenfalls antibakteriell wirksame Diastereoisomer CP-81054
Literatur
Bearbeiten- George G. Zhanel, Marianna Pozdirca, Alyssa Golden, Courtney K. Lawrence, Sheryl Zelenitsky, Liam Berry, Frank Schweizer, Denice C. Bay, Heather J. Adam, Michael A. Zhanel, Philippe Lagacé‐Wiens, Andrew Walkty, Neal Irfan, Kurt G. Naber, Joseph P. Lynch, James A. Karlowsky: Sulopenem: An Intravenous and Oral Penem for the Treatment of Urinary Tract Infections Due to Multidrug-Resistant Bacteria. In: Drugs. 2022, Band 82, Nummer 5, S. 533–557. DOI:10.1007/s40265-022-01688-1.
- Joshua Maher, Michael D. Huband, Christopher G Blankers, Sailaja Puttagunta, Steven I. Aronin, Mariana Castanheira: In vitro activity of sulopenem and comparator agents against Enterobacterales and anaerobic clinical isolates collected during the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. In: Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2023, Band 78, Nummer 6, S. 1406–1414 doi:10.1093/jac/dkad099.
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ INN Recommended List 33. In: who.int. Abgerufen am 14. November 2024 (englisch).
- ↑ a b c Sulopenem etzadroxil (PF-03709270). In: medchemexpress.com. Abgerufen am 14. November 2024.
- ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑ Tobias Keydel, Andreas Link: Synthetic Approaches, Properties, and Applications of Acylals in Preparative and Medicinal Chemistry. In: Molecules. Band 29, Nr. 18, 19. September 2024, S. 4451, doi:10.3390/molecules29184451, PMID 39339447, PMC 11434492 (freier Volltext).
- ↑ M. Schubert-Zsilavecz: FDA prüft orales Carbapenem bei Harnwegsinfektionen. In: pharmazeutische-zeitung.de. 14. Juni 2024, abgerufen am 14. November 2024.
- ↑ a b Center for Drug Evaluation, Research: FDA approves new treatment for uncomplicated urinary tract infections in adult women who have limited or no alternative oral antibiotic treatment options. In: fda.gov. 24. Oktober 2024, abgerufen am 14. November 2024 (englisch).
- ↑ Michael Dunne, Steven I. Aronin, Anita Das, Karthik Akinapelli, Michael T. Zelasky, Sailaja Puttagunta, Helen W. Boucher: Sulopenem or Ciprofloxacin for the Treatment of Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Phase 3, Randomized Trial. In: Clinical Infectious Diseases. 2022, Band 76, Nummer 1, S. 66–77. doi:10.1093/cid/ciac738.
- ↑ Michael Dunne, Steven I. Aronin, Anita Das, Karthik Akinapelli, Jeanne Breen, Michael T. Zelasky, Sailaja Puttagunta: Sulopenem for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections Including Pyelonephritis: A Phase 3, Randomized Trial. In: Clinical Infectious Diseases. 2022, Band 76, Nummer 1, S. 78–88. doi:10.1093/cid/ciac704.
- ↑ Michael Dunne, Steven I. Aronin, Anita Das, Karthik Akinapelli, Jeanne Breen, Michael T. Zelasky, Sailaja Puttagunta: A phase 3 randomized trial of sulopenem vs. ertapenem in patients with complicated intraabdominal infections. In: Clinical Microbiology and Infection. 2024. doi:10.1016/j.cmi.2024.10.025.
- ↑ Klinische Studie (Phase Phae 3): A Prospective, Phase 3, Randomized, Multi-center, Double-blind Study of the Efficacy, Tolerability, and Safety of Oral Sulopenem Etzadroxil/Probenecid Versus Oral Amoxicillin/Clavulanate for Treatment of Uncomplicated Urinary Tract Infections (uUTI) in Adult Women bei Clinicaltrials.gov der NIH
- ↑ a b c d e Orlynvah (PDF; 0,7 MB) auf accessdata.fda.gov, abgerufen am 14. November 2024.
- ↑ M. Minamimura, Y. Taniyama, E. Inoue, S. Mitsuhashi: In vitro antibacterial activity and beta-lactamase stability of CP-70,429 a new penem antibiotic. In: Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1993, Band 37, Nummer 7, S. 1547–1551. doi:10.1128/AAC.37.7.1547.
- ↑ Despoina Koulenti, Andrew Song, Aaron Ellingboe, Mohd H. Abdul–Aziz, Patrick N. A. Harris, Emile Gavey, Jeffrey Lipman: Infections by multidrug-resistant Gram-negative Bacteria: What's new in our arsenal and what's in the pipeline?. In: International Journal of Antimicrobial Agents. 2018, Band 53, Nummer 3, S. 211–224. doi:10.1016/j.ijantimicag.2018.10.011.
- ↑ Robert A. Volkmann, Paul R. Kelbaugh, Deane M. Nason, V. John Jasys: 2-Thioalkyl penems: an efficient synthesis of sulopenem, a (5R,6S)-6-(1(R)-hydroxyethyl)-2-[(cis-1-oxo-3-thiolanyl)thio]-2-penem antibacterial. In: The Journal of Organic Chemistry. 1992, Band 57, Nummer 16, S. 4352–4361. doi:10.1021/jo00042a010.