Der Transiente Rezeptor-Potential-Kationenkanal der Unterfamilie V (für vanilloid), Subtyp 1 (kurz TRPV1, von "transient receptor potential cation channel subfamily V member 1"), veraltet Vanilloid Receptor 1 (VR1) oder Capsaicin-Rezeptor, ist ein Ionenkanal in den sensorischen Nervenzellen des zentralen und peripheren Nervensystems der Wirbeltiere, der als "Schmerzrezeptor" für die Wahrnehmung einer Reihe aktuell oder potenziell gewebeschädigender, häufig schmerzhafter Reize verantwortlich ist. Wegen seiner Bedeutung für die Schmerzentstehung gilt TRPV1 als wichtiges Untersuchungsobjekt bei der Entwicklung neuer Analgetika für den Menschen. Weiterhin spielt der Rezeptor eine Rolle bei der Empfindung geschmacklicher Schärfe.
| Transient Receptor Potential Vanilloid 1 | ||
|---|---|---|
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| Bändermodell des TRPV1 (modelliert) mit Membran-Schemazeichnung | ||
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 839 Aminosäuren | |
| Sekundär- bis Quartärstruktur | Homooligomer; Heterooligomer | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Name | TRPV1 | |
| Externe IDs | ||
| Transporter-Klassifikation | ||
| TCDB | 1.A.4.2.1 | |
| Bezeichnung | TRP-CC Familie | |
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | Hovergen | |
| Übergeordnetes Taxon | Wirbeltiere[1] | |
Die Transportgleichung lautet:[2]
- Ca2+außen Ca2+innen
Allgemeines
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TRPV1 ist ein Transmembranprotein in den Nervenzellen des zentralen und peripheren Nervensystems,[3] das zur Familie der TRP-Ionenkanäle gehört. Man nimmt an, dass TRPV1 zumeist als Tetramer aus vier identischen Untereinheiten von beim Menschen jeweils 839 Aminosäuren Länge[4] auftritt, in deren Mitte sich eine verschließbare Pore befindet. Der Rezeptor wurde 1997 das erste Mal beschrieben.[5] 2008 konnte eine Strukturbild von TRPV1 mittels Kryoelektronenmikroskopie erzeugt werden.[6] 2021 wurde David Julius (zusammen mit Ardem Patapoutian) der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für die Entdeckung des Rezeptors TRPV1 zugesprochen.
Funktionsweise
BearbeitenTRPV1 kann durch eine Reihe meist als schädlich wahrgenommener Einflüsse aktiviert werden.[5][7] Hierzu zählen hohe Temperaturen über 42 bzw. 43 °C und ein erniedrigter pH-Wert unter 5,9. Der Rezeptor ist weiterhin empfindlich gegenüber bestimmten aktivierenden Substanzen, so genannten Agonisten, als deren bekanntester Vertreter das schärfevermittelnde Capsaicin aus Paprika- und Chilischoten gilt. TRPV1 wird durch Psalmotoxine, Vanillotoxine,[8] DkTx[8] und RhTx[8] aktiviert.
Bei der Aktivierung kommt es zur Öffnung der Rezeptorpore, sodass die Zellmembran durchlässig für Calciumionen wird. Durch die daraus folgende Depolarisation der Zellmembran wird ein Aktionspotential ausgelöst, das sich über die Nervenbahnen fortpflanzt und im Gehirn zur Schmerzwahrnehmung führt.
Entwicklung von Schmerzmedikamenten
BearbeitenWegen seiner Rolle bei der Schmerzwahrnehmung gilt TRPV1 als wichtiger Ansatzpunkt bei der Entwicklung neuer Analgetika. In der Literatur beschrieben ist etwa die Verabreichung von Capsaicin an schmerzgeplagte Patienten.[9] Durch die dauerhafte Reizung des Rezeptors kommt es zur Desensibilisierung und folglich zur verminderten Empfindlichkeit gegenüber den von TRPV1 vermittelten Schmerzreizen.
Ein weiterer Ansatz besteht in der Gabe von Antagonisten. Das sind Stoffe, die die Öffnung der Rezeptorpore durch biospezifische Wechselwirkung mit dem TRPV1-Rezeptor verhindern. Hierdurch können keine Calciumionen mehr durch die Membran hindurchtreten und die Entstehung eines schmerzauslösenden Aktionspotentials wird verhindert. Die Entwicklung neuer TRPV1-Antagonisten zum Einsatz in der Schmerztherapie war und ist Gegenstand von Forschungsprogrammen der pharmazeutischen Industrie. Als problematisch bei der klinischen Erprobung einiger Wirkstoffkandidaten hat sich erwiesen, dass es vereinzelt zum bedrohlichen Anstieg der Körpertemperatur gekommen ist.[10] Weiterhin wird von einer geringeren Hitzeempfindlichkeit der Versuchspersonen berichtet, was das Risiko von Verbrennungen in Alltagssituationen (z. B. Hand auf Herdplatte) steigern könnte.[11]
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ InterPro: IPR024863 Transient receptor potential channel, vanilloid 1 (englisch)
- ↑ TCDB: 1.A.4
- ↑ M. Cui, P. Honore, C. Zhong, D. Gauvin, J. Mikusa, G. Hernandez, P. Chandran, A. Gomtsyan, B. Brown, E. K. Bayburt, K. Marsh, B. Bianchi, H. McDonald, W. Niforatos, T. R. Neelands, R. B. Moreland, M. W. Decker, C. H. Lee, J. P. Sullivan, C. R. Faltynek: TRPV1 receptors in the CNS play a key role in broad-spectrum analgesia of TRPV1 antagonists. In: J. Neurosci. Band 26, Nr. 37, 2006, S. 9385–9393.
- ↑ Proteinsequenz. Abgerufen am 7. Februar 2012.
- ↑ a b M. J. Caterina, M. A. Schumacher, M. Tominaga, T. A. Rosen, J. D. Levine, D. Julius: The capsaicin receptor: A heat-activated ion channel in the pain pathway. In: Nature. Band 389, 1997, S. 816–824.
- ↑ Vera Y. Moiseenkova-Bell, Lia A. Stanciu, Irina I. Serysheva, Ben J. Tobe, Theodore G. Wensel: Structure of TRPV1 channel revealed by electron cryomicroscopy. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 105, Nr. 21, 27. Mai 2008, ISSN 0027-8424, S. 7451–7455, doi:10.1073/pnas.0711835105, PMID 18490661, PMC 2396679 (freier Volltext) – (pnas.org [abgerufen am 24. Oktober 2022]).
- ↑ M. Tominaga, M. J. Caterina, A. B. Malmberg, T. A. Rosen, H. Gilbert, K. Skinner, B. E. Raumann, A. I. Basbaum, D. Julius: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain producing stimuli. In: Neuron. 21, 1998, S. 531–543.
- ↑ a b c M. Geron, A. Hazan, A. Priel: Animal Toxins Providing Insights into TRPV1 Activation Mechanism. In: Toxins. Band 9, Nummer 10, Oktober 2017, S. , doi:10.3390/toxins9100326, PMID 29035314, PMC 5666373 (freier Volltext).
- ↑ P. Holzer: Capsaicin: cellular targets, mechanisms of action, and selectivity for thin sensory neurons. In: Pharmacol. Rev. 43, 1991, S. 143–201.
- ↑ N. R. Gavva u. a.: Pharmacological blockade of the vanilloid receptor TRPV1 elicits marked hyperthermia in humans. In: Pain. 136, 2008, S. 202–210.
- ↑ Modeling and Simulation for Determination of the Therapeutic Window of MK-2295: a TRPV1 Antagonist. (PDF-Datei; 580 kB). Abgerufen am 7. Februar 2012.