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Thiomer

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Thiomere (auch thiolisierte Polymere genannt) wurden erstmals 1998 als multifunktionelle Biomaterialien für pharmazeutische und medizinische Anwendungen beschrieben.[1][2] Der Name Thiomer wurde im Jahr 2000 erstmals in einer wissenschaftlichen Publikation erwähnt.[3]

A: Thiomer der 1. Generation – Polymer mit freien Thiolgruppen (Beispiel: Chitosan-Thioglykolsäure Konjugat)[4] B: Thiomer der 2. Generation – Polymer mit geschützten Thiolgruppen, die zu schnellen Thiol/Disulfide Austauschreaktionen führen (Beispiel: mit Merkaptonikotinsäure geschützter thiolisierter Xanthan Gummi)[5] C: Thiomere der 3. Generation – Polymer mit geschützten Thiolgruppen, die zu langsamen Thiol/Disulfide Austauschreaktionen führen (Beispiel: mit N-Acetyl-Cystein geschützte thiolisierte Hyaluronsäure)[6]
Thiomere vernetzen über inter- und intrakettige Disulfidbindungen, bilden Disulfidbindungen mit Thiol-Substrukturen endogener Proteine wie Mucine und Keratine und binden Metalle (Me)

Aufbau

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Durch die kovalente Bindung von Thiolen wie Cystein, Cysteamin oder Thioglykolsäure an Polymere wie Polysaccharide oder Polyacrylate können verschiedene Eigenschaften dieser Polymere gezielt verändert werden.[7] Durch die Ausbildung von inter- und intramolekularen Disulfidbrücken können stabile dreidimensionale Netzwerke geschaffen werden. Während der Ausbildung von inter- und intramolekularen Disulfidbrücken nimmt die Viskosität von Hydrogelen basierend auf Thiomeren stark zu. Thiomere der 1. Generation zeichnen sich durch freie Thiolgruppen aus, die jedoch leicht oxidiert werden können. Im Gegensatz dazu sind die Thiolgruppen von Thiomeren der 2. und 3. Generation durch Disulfidbrücken vor Oxidation geschützt. Sobald diese jedoch in Kontakt mit biologischen Systemen kommen, können diese dennoch über Thiol/Disulfid Austauschreaktionen, wie zum Beispiel mit Thiolteilstrukturen von Keratin oder Muzinen, neue Disulfidbrücken ausbilden. Die 2. und 3. Generation unterscheidet sich lediglich in der Reaktivität der Disulfidbrücken am Polymer. Während bei Thiomeren der 2. Generation eine vergleichsweise hohe Reaktivität aufgrund der elektronenziehenden Wirkung der Mercaptopyridin-Teilstruktur vorliegt, ist diese bei Thiomeren der 3. Generation deutlich niedriger. Für viele Thiomere ist eine niedrigere Reaktivität vorteilhaft, da diese dadurch mehr Zeit haben sich in biologischen Systemen zu verteilen, ohne gleich am Applikationsort durch die Ausbildung neuer Disulfide mit endogenen Thiolen immobilisiert zu werden.[8] Zur Anwendung kommen Thiomere zumeist im Bereich der Medizin, Pharmazie, Kosmetik und Lebensmittelindustrie. In Verwendung sind vor allem thiolisierte Derivate von Chitosan,[9][10] Hyaluronsäure,[11] Zellulose,[12] Pullulan,[13][14] Stärke,[15] Gelatine,[16] Polyacrylaten,[17] Cyclodextrinen,[18][19] und Silikonen.[20]

Eigenschaften

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Durch die Ausbildung von Disulfidbrücken mit Cystein-reichen Untereinheiten an Mukus-Glykoproteinen oder Keratin weisen Thiomere vergleichsweise sehr hohe (muko-)adhäsive Eigenschaften auf. Diese sind generell 100-fach höher als jene der korrespondierenden nichtmodifizierten Polymere.[21][22] Des Weiteren weisen Thiomere permeationsbeschleunigende[23] und Efflux-Pumpen-hemmende Eigenschaften auf[24] und binden Metalle wie Gold und Nickel.

Verwendung

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Thiomere werden z. B. in der Wundheilung[25] und in der Stammzellentherapie verwendet. Thiomere eignen sich auch zur Behandlung des trockenen Auges[26][27] und zur Behandlung von Nickelallergien.[28]

Vorteile

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Thiomere bilden Disulfidbrücken sowohl intra- und intermolekular als auch zu körpereigenen Proteinen aus. Im Gegensatz zu Proteinen sind Thiomere jedoch seltener immunogen und zeigen auch weniger andere unerwünschte Effekte. Sie lassen sich wesentlich einfacher herstellen und zu 3-dimensionalen Strukturen für das Tissue Engineering verändern. Das Konzept dazu wurde erstmals 2001 von Andreas Bernkop-Schnürch und Mitarbeitern am 4th Central European Symposium on Pharmaceutical Technology in Wien vorgestellt.[29] Durch ihre stark ausgeprägten mukoadhäsiven Eigenschaften kann die Verweilzeit von thiomeren Wirkstoffen an Schleimhäuten wie der gastrointestinalen oder okularen Schleimhaut wesentlich verlängert werden.[30][31] Zu Thiomeren liegen bereits Ergebnisse von über zwanzig klinischen Studien vor.[32]

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Wiktionary: Thiomer – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

Einzelnachweise

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  1. ↑ Patent AT269105T: Verfahren zur Verbesserung der Mucoadhäsion von Polymeren sowie deren Herstellung un Verwendung. Angemeldet am 4. November 1998, Erfinder: Andreas Bernkop-Schnürch (sowie Folgepatente wie EP1126881B1, US7354600B1, CN1325312A, JP4744693B2).‌
  2. ↑ Andreas Bernkop-Schnürch, Veronika Schwarz, Sonja Steininger: Polymers with Thiol Groups: A New Generation of Mucoadhesive Polymers. In: Pharm. Res. 16. Jahrgang, Nr. 11, 1999, S. 876–881, doi:10.1016/j.addr.2005.07.002, PMID 16176846 (englisch).
  3. ↑ A Bernkop-Schnürch, S Scholler, RG Biebel: Development of controlled drug release systems based on polymer-cysteine conjugates. In: J. Control. Release. 66. Jahrgang, Nr. 1, 2000, S. 39–47, doi:10.1016/S0168-3659(99)00256-4, PMID 10708877 (englisch).
  4. ↑ F Yu, J Pan, AUR Khan, B Zhao, Z Yuan, P Cai, X-L Li, M El-Newehy, H El-Hamshary, Y Morsi, B Sun, R Cong, X Mo: Evaluation of natural protein-based nanofiber composite photocrosslinking hydrogel for skin wound regeneration. In: Colloids Surf B Biointerfaces. 226. Jahrgang, 2023, S. 113292, doi:10.1016/j.colsurfb.2023.113292, PMID 37028231 (englisch).
  5. ↑ NA Alhakamy, NR Naveen, S Gorityala, M Kurakula, KM Hosny, AY Safhi, DM Bukhary, HA Bukhary, FY Sabei, RY Mushtaq, SS Murshid: Development of Novel S-Protective Thiolated-Based Mucoadhesive Tablets for Repaglinide: Pharmacokinetic Study. In: Polymers (Basel). 14. Jahrgang, Nr. 17, 2022, S. 3529, doi:10.3390/polym14173529, PMID 36080604 (englisch).
  6. ↑ MH Asim, S Silberhumer, I Shahzadi, A Jalil, B Matuszczak, A Bernkop-Schnürch: S-Protected thiolated hyaluronic acid: In-situ crosslinking hydrogels for 3D cell culture scaffold. In: Carbohydr. Polym. 237. Jahrgang, 2020, S. 116092, doi:10.1016/j.carbpol.2020.116092, PMID 32241444 (englisch).
  7. ↑ C Leichner, M Jelkmann, A Bernkop-Schnürch: Thiolated polymers: Bioinspired polymers utilizing one of the most important bridging structures in nature. In: Adv Drug Deliv Rev. 151–152. Jahrgang, 2019, S. 191–221, doi:10.1016/j.addr.2019.04.007, PMID 31028759 (englisch).
  8. ↑ P Knoll, NN Le, R Wibel, RA Baus, G Kali, MH Asim, A Bernkop-Schnürch: Thiolated pectins: In vitro and ex vivo evaluation of three generations of thiomers. In: Acta Biomater. 135. Jahrgang, 2021, S. 139–149, doi:10.1016/j.actbio.2021.08.016, PMID 34418540 (englisch).
  9. ↑ A Bernkop-Schnürch, M Hornof, D Guggi: Thiolated chitosans. In: Eur. J. Pharm. Biopharm. 57. Jahrgang, Nr. 1, 2004, S. 9–17, doi:10.1016/S0939-6411(03)00147-4, PMID 14729077 (englisch).
  10. ↑ Z Zhang, S Lin, Y Yan, X You, H Ye: Enhanced efficacy of transforming growth factor-β1 loaded an injectable cross-linked thiolated chitosan and carboxymethyl cellulose-based hydrogels for cartilage tissue engineering. In: J Biomater Sci Polym Ed. 32. Jahrgang, Nr. 18, 2021, S. 2402–2422, doi:10.1080/09205063.2021.1971823, PMID 34428384 (englisch).
  11. ↑ X Zheng Shu, Y Liu, FS Palumbo, Y Luo, GD Prestwich: In situ crosslinkable hyaluronan hydrogels for tissue engineering. In: Biomaterials. 7–8. Jahrgang, Nr. 7–8, 2004, S. 1339–1348, doi:10.1016/j.biomaterials.2003.08.014, PMID 14643608 (englisch).
  12. ↑ F Laffleur, L Bacher, S Vanicek, C Menzel, I Muhammad: Next generation of buccadhesive excipient: Preactivated carboxymethyl cellulose. In: Int J Pharm. 500. Jahrgang, Nr. 1–2, 2016, S. 120–127, doi:10.1016/j.ijpharm.2016.01.012, PMID 26773600 (englisch).
  13. ↑ G Leonaviciute, W Suchaoin, B Matuszczak, HT Lam, A Mahmood, A Bernkop-Schnürch: Preactivated thiolated pullulan as a versatile excipient for mucosal drug targeting. In: Carbohydr Polym. 151. Jahrgang, 2016, S. 743–751, doi:10.1016/j.carbpol.2016.06.005, PMID 27474621 (englisch).
  14. ↑ SS Priya, MR Rekha: Disulphide cross linked pullulan based cationic polymer for improved gene delivery and efflux pump inhibition. In: Colloids Surf B Biointerfaces. 146. Jahrgang, 2016, S. 879–887, doi:10.1016/j.colsurfb.2016.07.013, PMID 27459414 (englisch).
  15. ↑ M Jelkmann, S Bonengel, C Menzel, S Markovic, A Bernkop-Schnürch: New perspectives of starch: Synthesis and in vitro assessment of novel thiolated mucoadhesive derivatives. In: Int J Pharm. 546. Jahrgang, Nr. 1–2, 2018, S. 70–77, doi:10.1016/j.ijpharm.2018.05.028, PMID 29758345 (englisch).
  16. ↑ S Duggan, O O'Donovan, E Owens, W Cummins, H Hughes: Synthesis of mucoadhesive thiolated gelatin using a two-step reaction process. In: Eur. J. Pharm. Biopharm. 91. Jahrgang, 2015, S. 75–81, doi:10.1016/j.ejpb.2015.01.027, PMID 25661588 (englisch).
  17. ↑ M Hornof, W Weyenberg, A Ludwig, A Bernkop-Schnürch: Mucoadhesive ocular insert based on thiolated poly(acrylic acid): development and in vivo evaluation in humans. In: J. Control. Release. 89. Jahrgang, Nr. 3, 2003, S. 419–428, doi:10.1016/S0168-3659(03)00135-4, PMID 12737844 (englisch).
  18. ↑ M Ijaz, M Ahmad, N Akhtar, F Laffleur, A Bernkop-Schnürch: Thiolated α-cyclodextrin: the invisible choice to prolong ocular drug residence time. In: J. Pharm. Sci. 105. Jahrgang, Nr. 9, 2016, S. 2848–2854, doi:10.1016/j.xphs.2016.04.021, PMID 27233687 (englisch).
  19. ↑ M Ijaz, M Prantl, N Lupo, F Laffleur, M Hussain Asim, B Matuszczak, A Bernkop-Schnürch: Development of pre-activated α-cyclodextrin as a mucoadhesive excipient for intra-vesical drug delivery. In: Int. J. Pharm. 534. Jahrgang, Nr. 1–2, 2017, S. 339–347, doi:10.1016/j.ijpharm.2017.10.054, PMID 29111098 (englisch).
  20. ↑ A Partenhauser, F Laffleur, J Rohrer, A Bernkop-Schnürch: Thiolated silicone oil: synthesis, gelling and mucoadhesive properties. In: Acta Biomater. 16. Jahrgang, 2015, S. 169–177, doi:10.1016/j.actbio.2015.01.020, PMID 25660565, PMC 4362771 (freier Volltext) – (englisch).
  21. ↑ V Grabovac, D Guggi, A Bernkop-Schnürch: Comparison of the mucoadhesive properties of various polymers. In: Adv. Drug Deliv. Rev. 57. Jahrgang, Nr. 11, 2005, S. 1713–1723, doi:10.1016/j.addr.2005.07.006, PMID 16183163 (englisch).
  22. ↑ A Bernkop-Schnürch, CE Kast, MF Richter: Improvement in the mucoadhesive properties of alginate by the covalent attachment of cysteine. In: J. Control. Release. 71. Jahrgang, Nr. 3, 2001, S. 277–285, doi:10.1016/S0168-3659(01)00227-9, PMID 11295220 (englisch).
  23. ↑ AE Clausen, CE Kast, A Bernkop-Schnürch: The role of glutathione in the permeation enhancing effect of thiolated polymers. In: Pharm. Res. 19. Jahrgang, Nr. 5, 2002, S. 602–608, doi:10.1023/A:1015345827091, PMID 12069161 (englisch).
  24. ↑ M Werle, M Hoffer: Glutathione and thiolated chitosan inhibit multidrug resistance P-glycoprotein activity in excised small intestine. In: J. Control. Release. 111. Jahrgang, Nr. 1–2, 2006, S. 41–46, doi:10.1016/j.jconrel.2005.11.011, PMID 16377016 (englisch).
  25. ↑ F Zahir-Jouzdani, M Mahbod, M Soleimani, F Vakhshiteh, E Arefian, S Shahosseini, R Dinarvand, F Atyabi: Chitosan and thiolated chitosan: Novel therapeutic approach for preventing corneal haze after chemical injuries. In: Carbohydr. Polym. 179. Jahrgang, 2018, S. 42–49, doi:10.1016/j.carbpol.2017.09.062, PMID 29111069 (englisch).
  26. ↑ D Schmidl, R Werkmeister, S Kaya, A Unterhuber, KJ Witkowska, R Baumgartner, S Höller, M O’Rourke, W Peterson, A Wolter, M Prinz, L Schmetterer, G Garhöfer: A controlled, randomized double-blind study to evaluate the safety and efficacy of chitosan-N-acetylcysteine for the treatment of dry eye syndrome. In: J. Ocul. Pharmacol. Ther. 33. Jahrgang, Nr. 5, 2017, S. 375–382, doi:10.1089/jop.2016.0123, PMID 28441068 (englisch).
  27. ↑ L Bielory, P Wagle: Ocular surface lubricants. In: Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 17. Jahrgang, Nr. 5, 2017, S. 382–389, doi:10.1097/ACI.0000000000000392, PMID 28796122 (englisch).
  28. ↑ C Federer, M Kurpiers, A Bernkop-Schnürch: Thiolated Chitosans: A Multi-talented Class of Polymers for Various Applications. In: Biomacromolecules. 22. Jahrgang, Nr. 1, 2021, S. 24–56, doi:10.1021/acs.biomac.0c00663, PMID 32567846, PMC 7805012 (freier Volltext) – (englisch).
  29. ↑ CE Kast, W Frick, U Losert, A Bernkop-Schnürch: Chitosan-thioglycolic acid conjugate: a new scaffold material for tissue engineering? In: Int. J. Pharm. 256. Jahrgang, Nr. 1–2, 2003, S. 183–189, doi:10.1016/S0378-5173(03)00076-0, PMID 12695025 (englisch).
  30. ↑ G Kali, S Haddadzadegan, F Laffleur, A Bernkop-Schnürch: Per-thiolated cyclodextrins: Nanosized drug carriers providing a prolonged gastrointestinal residence time. In: Carbohydr. Polym. 300. Jahrgang, 2023, S. 120275, doi:10.1016/j.carbpol.2022.120275, PMID 36372469 (englisch).
  31. ↑ B Grassiri, P Knoll, A Fabiano, AM Piras, Y Zambito, A Bernkop-Schnürch: Thiolated Hydroxypropyl-β-cyclodextrin: A Potential Multifunctional Excipient for Ocular Drug Delivery. In: Int. J. Mol. Sci. 23. Jahrgang, 2022, S. 2612, doi:10.3390/ijms23052612, PMID 35269753 (englisch).
  32. ↑ https://www.uibk.ac.at/pharmazie/phtech/drugdelivery/neue-bilder-2022/studies-in-humans---clinical-trials.pdf
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