β-Arrestin
β-Arrestine sind Proteine, die zur Proteinfamilie der Arrestine gehören. Die beiden β-Arrestin-Isoformen β-Arrestin 1 (auch Arrestin 2) und β-Arrestin 2 (auch Arrestin 3) werden im Gegensatz zu den visuellen Arrestinen ubiquitär exprimiert und regulieren die Aktivität von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs).[1]
| β-Arrestin 1 | ||
|---|---|---|
| ||
| nach PDB 2IV8 | ||
| Andere Namen |
β-Arrestin 1, Arrestin 2, Arrestin Beta-1, ARRB1 | |
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 418 Aminosäuren / 47,1 Kilodalton (β-Arrestin 1) | |
| Isoformen | 2 | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Name | ARRB1 | |
| Externe IDs | ||
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | Hovergen | |
| Orthologe | ||
| Mensch | Hausmaus | |
| Entrez | 408 | 109689 |
| Ensembl | ENSG00000137486 | ENSMUSG00000018909 |
| UniProt | P49407 | Q8BWG8 |
| Refseq (mRNA) | NM_004041 | NM_177231 |
| Refseq (Protein) | NP_004032 | NP_796205 |
| Genlocus | Chr 11: 75.26 – 75.35 Mb | Chr 7: 99.54 – 99.61 Mb |
| PubMed-Suche | 408 | 109689
|
β-Arrestine verhindern die Interaktion von GPCRs mit G-Proteinen und führen so zur Desensitisierung der Rezeptoren. Außerdem initiiert die β-Arrestin-Bindung die Internalisierung von GPCRs und aktiviert G-Protein-unabhängige Signalwege von Src, ERK und Akt.[2]
Der Name β-Arrestin kommt dadurch zustande, dass die Regulation von GPCRs durch β-Arrestine erstmals im Zusammenhang von β-Adrenozeptoren entdeckt wurde.[3]
Struktur der β-Arrestine
Bearbeitenβ-Arrestine bestehen aus zwei halbmondförmigen Domänen, der N- und C-Domäne, die jeweils von einem β-Sandwich gebildet werden. Verbunden sind die beiden Domänen durch einen zentralen Kamm aus flexibleren loops. Der C-Terminus des Arrestins ist im inaktiven Zustand an die N-Domäne gebunden.[4]
Interaktion mit G-Protein-gekoppelten Rezeptoren
Bearbeitenβ-Arrestine können an aktivierte und phosphorylierte GPCRs binden. Die Phosphorylierung geschieht im Allgemeinen durch G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Kinasen. Diese Interaktion mit GPCRs erfordert eine enorme Flexibilität des Arrestins in der Erkennung der Rezeptoren, da nur zwei β-Arrestin-Isoformen ca. 800 verschiedene GPCRs regulieren.
Der phosphorylierte Rezeptor verdrängt den C-Terminus an der N-Domäne des Arrestins, der die inaktive Konformation des Arrestins stabilisiert. Die beiden Domänen des Arrestins drehen sich gegeneinander und der finger loop im zentralen Kamm des Arrestins wird freigelegt, der daraufhin den Transmembrankern des Rezeptors binden kann.
Das Arrestin bindet den Rezeptor an derselben Bindestelle wie die G-Proteine, wodurch die Signalweiterleitung durch G-Proteine unterbrochen wird (Desensitisierung). Im C-Terminus der β-Arrestine befinden sich außerdem Bindestellen für AP-2, wodurch dann letztendlich die Clathrin-abhängige Internalisierung des Rezeptors eingeleitet wird.[5][6]
Nicht-kanonische Interaktionen zwischen Rezeptor und β-Arrestin
BearbeitenAbgesehen von der oben beschriebenen kanonischen Interaktion zwischen GPCRs und β-Arrestinen existieren weitere Möglichkeiten der Wechselwirkung. Es ist beispielsweise möglich, dass β-Arrestine ohne einen phosphorylierten Rezeptor aktiviert werden. Außerdem können an Endosomen wohl ein G-Protein und ein Arrestin gleichzeitig an denselben Rezeptor binden.[7][8]
Medizinische Bedeutung
BearbeitenEtwa ein Drittel aller zugelassenen Arzneimittel wirken an GPCRs, weshalb die Kenntnis der Regulation von GPCRs durch β-Arrestine auch eine große medizinische Bedeutung hat.[9]
So werden etwa schwerwiegende Nebenwirkungen von Opioid-Arzneistoffen durch die Aktivierung von β-Arrestinen verursacht, während ihre schmerzstillende Wirkung durch G-Proteine vermittelt wird. Sogenannte biased ligands, die selektiv G-Proteine aktivieren und nicht β-Arrestine, sind daher vielversprechende Kandidaten für Opioide mit reduzierten Nebenwirkungen.[10]
Die Interaktion von Melanocortin 4-Rezeptoren mit β-Arrestinen hat Bedeutung für die Entstehung von Adipositas. Während Rezeptor-Mutanten mit geringerer Interaktion mit β-Arrestinen mit der Entstehung von Adipositas assoziiert sind, scheinen Rezeptor-Mutanten mit erhöhter β-Arrestin-Interaktion mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für Adipositas und Typ 2-Diabetes verbunden zu sein.[11]
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ Yuri K. Peterson, Louis M. Luttrell: The Diverse Roles of Arrestin Scaffolds in G Protein–Coupled Receptor Signaling. In: Pharmacological Reviews. Band 69, Nr. 3, Juli 2017, S. 256–297, doi:10.1124/pr.116.013367, PMID 28626043, PMC 5482185 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 2. Februar 2025]).
- ↑ S. Dalle, M. A. Ravier, G. Bertrand: Emerging roles for β-arrestin-1 in the control of the pancreatic β-cell function and mass: new therapeutic strategies and consequences for drug screening. In: Cell Signal. Band 23, Heft 3, 2011, S. 522–528. doi:10.1016/j.cellsig.2010.09.014. PMID 20849951.
- ↑ Martin J. Lohse, Jeffrey L. Benovic, Juan Codina, Marc G. Caron, Robert J. Lefkowitz: β-Arrestin: a Protein that Regulates β-adrenergic Receptor Function. In: Science. Band 248, Nr. 4962, 22. Juni 1990, ISSN 0036-8075, S. 1547–1550, doi:10.1126/science.2163110 (science.org [abgerufen am 2. Februar 2025]).
- ↑ May Han, Vsevolod V Gurevich, Sergey A Vishnivetskiy, Paul B Sigler, Carsten Schubert: Crystal Structure of β-Arrestin at 1.9 Å. In: Structure. Band 9, Nr. 9, September 2001, S. 869–880, doi:10.1016/S0969-2126(01)00644-X (elsevier.com [abgerufen am 2. Februar 2025]).
- ↑ Mohammad Seyedabadi, Mehdi Gharghabi, Eugenia V. Gurevich, Vsevolod V. Gurevich: Receptor-Arrestin Interactions: The GPCR Perspective. In: Biomolecules. Band 11, Nr. 2, 4. Februar 2021, ISSN 2218-273X, S. 218, doi:10.3390/biom11020218, PMID 33557162, PMC 7913897 (freier Volltext) – (mdpi.com [abgerufen am 2. Februar 2025]).
- ↑ Yasmin Aydin, Thore Böttke, Jordy Homing Lam, Stefan Ernicke, Anna Fortmann, Maik Tretbar, Barbara Zarzycka, Vsevolod V. Gurevich, Vsevolod Katritch, Irene Coin: Structural details of a Class B GPCR-arrestin complex revealed by genetically encoded crosslinkers in living cells. In: Nature Communications. Band 14, Nr. 1, 1. März 2023, ISSN 2041-1723, S. 1151, doi:10.1038/s41467-023-36797-2 (nature.com [abgerufen am 2. Februar 2025]).
- ↑ Kelsie Eichel, Damien Jullié, Benjamin Barsi-Rhyne, Naomi R. Latorraca, Matthieu Masureel, Jean-Baptiste Sibarita, Ron O. Dror, Mark von Zastrow: Catalytic activation of β-arrestin by GPCRs. In: Nature. Band 557, Nr. 7705, Mai 2018, ISSN 0028-0836, S. 381–386, doi:10.1038/s41586-018-0079-1, PMID 29720660, PMC 6058965 (freier Volltext) – (nature.com [abgerufen am 2. Februar 2025]).
- ↑ Alex R.B. Thomsen, Bianca Plouffe, Thomas J. Cahill, Arun K. Shukla, Jeffrey T. Tarrasch, Annie M. Dosey, Alem W. Kahsai, Ryan T. Strachan, Biswaranjan Pani, Jacob P. Mahoney, Liyin Huang, Billy Breton, Franziska M. Heydenreich, Roger K. Sunahara, Georgios Skiniotis, Michel Bouvier, Robert J. Lefkowitz: GPCR-G Protein-β-Arrestin Super-Complex Mediates Sustained G Protein Signaling. In: Cell. Band 166, Nr. 4, August 2016, S. 907–919, doi:10.1016/j.cell.2016.07.004, PMID 27499021, PMC 5418658 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 2. Februar 2025]).
- ↑ Krishna Sriram, Paul A. Insel: G Protein-Coupled Receptors as Targets for Approved Drugs: How Many Targets and How Many Drugs? In: Molecular Pharmacology. Band 93, Nr. 4, April 2018, S. 251–258, doi:10.1124/mol.117.111062, PMID 29298813, PMC 5820538 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 2. Februar 2025]).
- ↑ Tao Che, Hemlata Dwivedi-Agnihotri, Arun K. Shukla, Bryan L. Roth: Biased ligands at opioid receptors: Current status and future directions. In: Science Signaling. Band 14, Nr. 677, 6. April 2021, ISSN 1945-0877, doi:10.1126/scisignal.aav0320, PMID 33824179, PMC 7611221 (freier Volltext) – (science.org [abgerufen am 2. Februar 2025]).
- ↑ Luca A. Lotta, Jacek Mokrosiński, Edson Mendes de Oliveira, Chen Li, Stephen J. Sharp, Jian’an Luan, Bas Brouwers, Vikram Ayinampudi, Nicholas Bowker, Nicola Kerrison, Vasileios Kaimakis, Diana Hoult, Isobel D. Stewart, Eleanor Wheeler, Felix R. Day, John R.B. Perry, Claudia Langenberg, Nicholas J. Wareham, I. Sadaf Farooqi: Human Gain-of-Function MC4R Variants Show Signaling Bias and Protect against Obesity. In: Cell. Band 177, Nr. 3, April 2019, S. 597–607.e9, doi:10.1016/j.cell.2019.03.044, PMID 31002796, PMC 6476272 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 2. Februar 2025]).