Aprocitentan

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Aprocitentan
Andere Namen	N-[5-(4-Bromphenyl)-6-{2-[(5-brompyrimidin-2-yl)oxy]ethoxy}pyrimidin-4-yl]schwefelsäurediamid; ACT-132577;
Summenformel	C16H14Br2N6O4S
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer (Listennummer)	845-725-0
ECHA-InfoCard	100.282.677
PubChem	25099191
ChemSpider	25027753
DrugBank	DB15059
Wikidata	Q27146161
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C02KN01
Wirkstoffklasse	Antihypertonika
Wirkmechanismus	Dualer Endothelin-Rezeptorantagonist
Eigenschaften
Molare Masse	546,19 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Löslichkeit	unlöslich in Wasser
Sicherheitshinweise
	GHS-Gefahrstoffkennzeichnung; keine Einstufung verfügbar
	GHS-Gefahrstoffkennzeichnung; keine Einstufung verfügbar
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.; Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Aprocitentan ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Blutdrucksenker (Antihypertonika). Er wurde 2024 unter den Namen Tryvio (USA) bzw. Jeraygo (EU) zur Behandlung von therapieresistentem Bluthochdruck zugelassen. Die Anwendung erfolgt oral (Einnahme).

Pharmakologische Daten^[2]
Verabreichungsweg	Oral (Einnahme)
Plasmaeiweißbindung	> 99 %
Maximaler Plasmaspiegel	nach 4–5 Stunden
Halbwertzeit	~ 41 Stunden
Metabolisierung	Glucuronidierung über UGT1A1 und UGT2B7 und nicht-enzymatische Hydrolyse
Ausscheidung	Urin: 52 %, Fäzes: 25 %

Chemisch-physikalische Eigenschaften

Aprocitentan ist ein weißes bis fast weißes Pulver, das in Wasser unlöslich ist.^[2]

Wirkungsmechanismus

Aprocitentan ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der dualen Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA) und der aktive Metabolit des Arzneistoffs Macitentan. Er hemmt die Bindung von Endothelin(ET)-1 an ET_A- und ET_B-Rezeptoren. Dadurch werden die durch diese Rezeptoren vermittelten Wirkungen wie Vasokonstriktion, Fibrose, Zellproliferation und Entzündungsreaktionen unterdrückt.^[4]

Medizinische Verwendung

Anwendungsgebiet

Aprocitentan ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit therapieresistenter Hypertonie (d. h. eines Bluthochdrucks, der mit anderen Arzneimitteln nicht ausreichend kontrolliert werden kann), in Kombination mit weiteren^[2] (mindestens drei^[5]) blutdrucksenkenden Arzneistoffen unterschiedlicher Wirkstoffklassen.

Aprocitentan ist der erste Vertreter (first in class) der Klasse der ERA zur Behandlung der systemischen arteriellen Hypertonie.^[6] Dagegen werden die beiden ERA-Vertreter Bosentan und Macitentan zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (erhöhter Blutdruck im Lungenkreislauf, „Lungenhochdruck“) angewendet.

Klinische Prüfung

Basis der Zulassungen waren die Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studie PRECISION. Aprocitentan senkte den Blutdruck in der vierten Woche stärker als Placebo mit einer anhaltenden Wirkung bis zur 40. Woche.^[7]

Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen von Aprocitentan waren Flüssigkeitsretention, periphere Ödeme und vermindertes Hämoglobin.^[2]^[5] Aprocitentan darf nicht bei schwerer Leberfunktionsstörung eingesetzt werden. Da in Tierstudien eine schädigende Wirkung auf Embryos bzw. Feten festgestellt wurde, ist Aprocitentan zudem in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, kontraindiziert.^[2]

Zulassung

Die Zulassung erfolgte im März 2024 unter dem Präparatenamen Tryvio in den USA^[8] und im Juni 2024 unter dem Namen Jeraygo (Hersteller: Idorsia Pharmaceuticals) in der EU.^[9]

Einzelnachweise

↑ INN Recommended List 78, World Health Organisation (WHO), 9. September 2017.
↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g Prescribing information (PDF; 0,7 MB) auf accessdata.fda.gov
↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
↑ Jing-Jing Xu, Xiaohua Jiang, Suowen Xu: Aprocitentan, a dual endothelin-1 (ET-1) antagonist for treating resistant hypertension: Mechanism of action and therapeutic potential. In: Drug discovery today. Band 28, Nummer 11, 2023, S. 103788. DOI:10.1016/j.drudis.2023.103788.
↑ ^a ^b Jeraygo - European Medicines Agency. In: ema.europa.eu. 26. April 2024, abgerufen am 13. Juli 2024 (englisch).
↑ S. Siebenand: EU-Zulassung für Aprocitentan | PZ – Pharmazeutische Zeitung. In: pharmazeutische-zeitung.de. 5. Juli 2024, abgerufen am 13. Juli 2024.
↑ Markus Schlaich, M. Bellet, Michael A. Weber, Parisa Danaietash, George L. Bakris, John M. Flack, Roland F. Dreier, Mouna Sassi-Sayadi, Lloyd Haskell, Krzysztof Narkiewicz, Ji‐Guang Wang, Christopher M. Reid, Markus Schlaich, Ivor Katz, Andrew E. Ajani, Sinjini Biswas, Murray Esler, Grahame J. Elder, Simon D. Roger, David Colquhoun, John G. Mooney, Tine De Backer, Alexandre Persu, Martin Chaumont, Jean-Marie Krzesinski, Thomas Vanabsche, Ginette Girard, Lew Pliamm, Ernesto L. Schiffrin, Fatima Merali, George K. Dresser, Michel Vallée, Shivinder Jolly, Stephen Chow, Ji‐Guang Wang, Jianjun Mu, Jing Yu, Hong Yuan, Yingqing Feng, Xin Zhang, Jianhong Xie, Ling Lin, Miroslav Souček, Jiří Widimský, Renata Cífková, J. Václavík, Martin Ullrych, Martin Lukáč, Ivan Rychlík, Thomas Guldager Lauridsen, Ilkka Kantola, Jyrki Taurio, Olavi Ukkola, Olivier Ormezzano, Philippe Gosse, Michel Azizi, Pierre-Yves Courand, Pascal Delsart, Jean Michel Tartiere, Felix Mahfoud, Roland E. Schmieder, Johannes Stegbauer, Philipp Lurz, Michael Koziolek, Christian Ott, Nicole Toursarkissian, Konstantinos Tsioufis, K. Kyfnidis, Athanasios Manolis, Sotirios Patsilinakos, Pantelis Zebekakis, Apostolos Karavidas, Pall Denes, Katalin Bezzegh, Marianna Zsom, László Kovács, Yehonatan Sharabi, Mazen Elias, Ivetta Sukholutsky, Chaim Yosefy, Irina Kenis, Shaul Atar, Massimo Volpe, Muiesan Maria Lorenza, Stefano Taddei, Guıdo Grassı, Franco Veglio, Jung-Woo Son, Jang‐Young Kim, Joong-Il Park, Chang Hoon Lee, Hae‐Young Lee, Rasa Raugalienė, Jolanta Elena Marcinkeviciene, Roma Kavaliauskiene, Jaap Deinum, Abraham A. Kroon, Bert-Jan van den Born, Andrzej Januszewicz, Andrzej Tykarski, Jolanta Walczewska, Zbigniew Gaciong, Andrzej Więcek, Marzena Chrostowska, Andrzej Kleinrok, Jan Krekora, Grzegorz Kania, Anna Podrazka-Szczepaniak, Cezary Golawski, Maciej Podziewski, Barbara Kaczmarek, Grzegorz Skoczylas, Andrzej Wilkołaski, Iwona Wozniak, Marzena Janik-Palazzolo, Barbara Rewerska, Alexandra Konradi, Yuriy Shvarts, Т. Б. Печерина, Konstantin Nikolaev, Gapon Liudmila, Olga Orlikova, V. Mordovin, N. V. Petrochenkova, Gadel Kamalov, Е. Д. Космачева, Konstantin Nikolaev, В. В. Тыренко, В. М. Горбунов, А. А. Обрезан, T. V. Supryadkina, Irina Ler, O.N. Kotenko Kotenko, А.И. Кузин, Fernando Martínez, Josep Redón, Anna Oliveras, Luis Beltran Romero, Valerii Shatylo, Leoníd Rudenko, Andriiy Bazylevych, Yurii S. Rudyk, Олександр Карпенко, Mykola Stanislavchuk, V. I. Tseluyko, Mykola Kushnir, Ервін Асанов, Yuriy Sirenko, Andriy Yagensky, David Collier, Pankaj Gupta, David J. Webb, Mary Joan MacLeod, James S. McLay, Aaron Peace, Samir Arora, Patricia Buchanan, Robert M Harris, Ronald Degarmo, Mario Guillen, Adam Karns, Joel M. Neutel, Yogesh Paliwal, Karlton Pettis, Phillip D. Toth, Jeffrey D. Wayne, Bain Butcher, Philip Diller, Suzanne Oparil, David A. Calhoun, D. H. Brautigam, John M. Flack, Jesse Goldman, Arash Rashidi, Nabeel Aslam, William E. Haley, Nabil Andrawis, B. W. Lang, Randy R. Miller, J.R. Powell, Robert Dewhurst, James B. Pritchard, Dinesh Khanna, Dennis M. Tang, Nashwa Gabra, Jean Park, Conigliaro Jones, Cranford Scott, Blanca Luna, Murtaza Mussaji, Ravi Bhagwat, Michael Bauer, John B. McGinty, Rajesh Nambiar, Renee Sangrigoli, William R. Davis, William Eaves, Frank McGrew, Ahmed Awad, Eric Bolster, David A. Scott, Paramjit Kalirao, P. Dabel, Wesley Calhoun, Steven F. Gouge, Mark R. Warren, Mary Katherine Lawrence, Aamir Jamal, Mohamed El-Shahawy, Carlos Mercado, Jayant Kumar, Pedro Velasquez‐Mieyer, Robert Busch, Todd Lewis, Lisa Rich: Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. In: The Lancet. Band 400, Nummer 10367, 2022, S. 1927–1937 doi:10.1016/S0140-6736(22)02034-7.
↑ Idorsia: US FDA approves Idorsia's once-daily TRYVIO (aprocitentan) - the first and only endothelin receptor antagonist for the treatment of high blood pressure not adequately controlled in. In: prnewswire.com. 20. März 2024, abgerufen am 13. Juli 2024 (englisch).
↑ Union Register of medicinal products - Public health - European Commission. In: ec.europa.eu. 28. Juni 2024, abgerufen am 13. Juli 2024 (englisch).

[inn.l78-1] INN Recommended List 78, World Health Organisation (WHO), 9. September 2017.

[pi.Tryvio-2] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g Prescribing information (PDF; 0,7 MB) auf accessdata.fda.gov

[NV-3] Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.

[xu2023-4] Jing-Jing Xu, Xiaohua Jiang, Suowen Xu: Aprocitentan, a dual endothelin-1 (ET-1) antagonist for treating resistant hypertension: Mechanism of action and therapeutic potential. In: Drug discovery today. Band 28, Nummer 11, 2023, S. 103788. DOI:10.1016/j.drudis.2023.103788.

[epar-Jeraygo-5] Jeraygo - European Medicines Agency. In: ema.europa.eu. 26. April 2024, abgerufen am 13. Juli 2024 (englisch).

[pz-148497-6] S. Siebenand: EU-Zulassung für Aprocitentan | PZ – Pharmazeutische Zeitung. In: pharmazeutische-zeitung.de. 5. Juli 2024, abgerufen am 13. Juli 2024.

[schlaich2022-7] Markus Schlaich, M. Bellet, Michael A. Weber, Parisa Danaietash, George L. Bakris, John M. Flack, Roland F. Dreier, Mouna Sassi-Sayadi, Lloyd Haskell, Krzysztof Narkiewicz, Ji‐Guang Wang, Christopher M. Reid, Markus Schlaich, Ivor Katz, Andrew E. Ajani, Sinjini Biswas, Murray Esler, Grahame J. Elder, Simon D. Roger, David Colquhoun, John G. Mooney, Tine De Backer, Alexandre Persu, Martin Chaumont, Jean-Marie Krzesinski, Thomas Vanabsche, Ginette Girard, Lew Pliamm, Ernesto L. Schiffrin, Fatima Merali, George K. Dresser, Michel Vallée, Shivinder Jolly, Stephen Chow, Ji‐Guang Wang, Jianjun Mu, Jing Yu, Hong Yuan, Yingqing Feng, Xin Zhang, Jianhong Xie, Ling Lin, Miroslav Souček, Jiří Widimský, Renata Cífková, J. Václavík, Martin Ullrych, Martin Lukáč, Ivan Rychlík, Thomas Guldager Lauridsen, Ilkka Kantola, Jyrki Taurio, Olavi Ukkola, Olivier Ormezzano, Philippe Gosse, Michel Azizi, Pierre-Yves Courand, Pascal Delsart, Jean Michel Tartiere, Felix Mahfoud, Roland E. Schmieder, Johannes Stegbauer, Philipp Lurz, Michael Koziolek, Christian Ott, Nicole Toursarkissian, Konstantinos Tsioufis, K. Kyfnidis, Athanasios Manolis, Sotirios Patsilinakos, Pantelis Zebekakis, Apostolos Karavidas, Pall Denes, Katalin Bezzegh, Marianna Zsom, László Kovács, Yehonatan Sharabi, Mazen Elias, Ivetta Sukholutsky, Chaim Yosefy, Irina Kenis, Shaul Atar, Massimo Volpe, Muiesan Maria Lorenza, Stefano Taddei, Guıdo Grassı, Franco Veglio, Jung-Woo Son, Jang‐Young Kim, Joong-Il Park, Chang Hoon Lee, Hae‐Young Lee, Rasa Raugalienė, Jolanta Elena Marcinkeviciene, Roma Kavaliauskiene, Jaap Deinum, Abraham A. Kroon, Bert-Jan van den Born, Andrzej Januszewicz, Andrzej Tykarski, Jolanta Walczewska, Zbigniew Gaciong, Andrzej Więcek, Marzena Chrostowska, Andrzej Kleinrok, Jan Krekora, Grzegorz Kania, Anna Podrazka-Szczepaniak, Cezary Golawski, Maciej Podziewski, Barbara Kaczmarek, Grzegorz Skoczylas, Andrzej Wilkołaski, Iwona Wozniak, Marzena Janik-Palazzolo, Barbara Rewerska, Alexandra Konradi, Yuriy Shvarts, Т. Б. Печерина, Konstantin Nikolaev, Gapon Liudmila, Olga Orlikova, V. Mordovin, N. V. Petrochenkova, Gadel Kamalov, Е. Д. Космачева, Konstantin Nikolaev, В. В. Тыренко, В. М. Горбунов, А. А. Обрезан, T. V. Supryadkina, Irina Ler, O.N. Kotenko Kotenko, А.И. Кузин, Fernando Martínez, Josep Redón, Anna Oliveras, Luis Beltran Romero, Valerii Shatylo, Leoníd Rudenko, Andriiy Bazylevych, Yurii S. Rudyk, Олександр Карпенко, Mykola Stanislavchuk, V. I. Tseluyko, Mykola Kushnir, Ервін Асанов, Yuriy Sirenko, Andriy Yagensky, David Collier, Pankaj Gupta, David J. Webb, Mary Joan MacLeod, James S. McLay, Aaron Peace, Samir Arora, Patricia Buchanan, Robert M Harris, Ronald Degarmo, Mario Guillen, Adam Karns, Joel M. Neutel, Yogesh Paliwal, Karlton Pettis, Phillip D. Toth, Jeffrey D. Wayne, Bain Butcher, Philip Diller, Suzanne Oparil, David A. Calhoun, D. H. Brautigam, John M. Flack, Jesse Goldman, Arash Rashidi, Nabeel Aslam, William E. Haley, Nabil Andrawis, B. W. Lang, Randy R. Miller, J.R. Powell, Robert Dewhurst, James B. Pritchard, Dinesh Khanna, Dennis M. Tang, Nashwa Gabra, Jean Park, Conigliaro Jones, Cranford Scott, Blanca Luna, Murtaza Mussaji, Ravi Bhagwat, Michael Bauer, John B. McGinty, Rajesh Nambiar, Renee Sangrigoli, William R. Davis, William Eaves, Frank McGrew, Ahmed Awad, Eric Bolster, David A. Scott, Paramjit Kalirao, P. Dabel, Wesley Calhoun, Steven F. Gouge, Mark R. Warren, Mary Katherine Lawrence, Aamir Jamal, Mohamed El-Shahawy, Carlos Mercado, Jayant Kumar, Pedro Velasquez‐Mieyer, Robert Busch, Todd Lewis, Lisa Rich: Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. In: The Lancet. Band 400, Nummer 10367, 2022, S. 1927–1937 doi:10.1016/S0140-6736(22)02034-7.

[pr-094474-8] Idorsia: US FDA approves Idorsia's once-daily TRYVIO (aprocitentan) - the first and only endothelin receptor antagonist for the treatment of high blood pressure not adequately controlled in. In: prnewswire.com. 20. März 2024, abgerufen am 13. Juli 2024 (englisch).

[ec-h1818-9] Union Register of medicinal products - Public health - European Commission. In: ec.europa.eu. 28. Juni 2024, abgerufen am 13. Juli 2024 (englisch).

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