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Fledertiere und Schuppentiere

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Mögliche Übertragungswege von Krankheitserregern von Fledertieren auf den Menschen

Hufeisennasen – möglicherweise mehrere höhlenbewohnende Arten – waren das Reservoir des Erregers SARS-CoV-1, der die SARS-Pandemie 2002/2003 ausgelöst hatte, mit dem Larvenroller (Paguma larvata, englisch masked palm civet) als möglichem Zwischenwirt zwischen Fledertier und Mensch. Seitdem wurden verschiedene weitere Betacoronaviren (insbesondere auch SARS-artige der Untergattung Sarbecovirus) vor allem bei Fledertieren, aber auch bei Menschen gefunden.[1]

BatCoV RaTG13

Anfang 2020 wurde für ein Virus, welches BatCoV RaTG13 genannt wurde,[A 1] die große Übereinstimmung seiner Genomsequenz zu derjenigen von SARS-CoV-2 mit einem Wert von 96,2 % angegeben.[2] Verglichen mit anderen zu SARS-CoV verwandten Coronaviren („SARSr-CoVs“), die zu dieser Zeit durch eine Arbeitsgruppe um die Virologin Shi Zhengli in die Untersuchung einbezogen werden konnten, zeigte RaTG13 die höchste Übereinstimmung mit dem Virus SARS-CoV-2 (welches damals noch 2019-nCoV genannt wurde).[2] Das Virus RaTG13 ist also mit SARS-CoV-2 eng verwandt und daher ein Anhaltspunkt, um die Abstammung von SARS-CoV-2 einzugrenzen.[2]

Die Entdeckungsgeschichte vom Virus RaTG13, welches im Jahr 2013 aus Kot der Fledermaus-Art Rhinolophus affinis isoliert wurde, ist indirekt an das Auftreten von schweren Atemwegserkrankungen beim Menschen im Jahr 2012 gekoppelt, wie erst Ende 2020 in einem Nachtrag (Addendum[3]) mitgeteilt wurde. Die Vorfälle in 2012 haben das Interesse an der Erforschung der Viren bei Fledermäusen in einer Kupfermine in Tongguan gefördert.[3] Allerdings wird in den entsprechenden Publikationen[3][2][4] an keiner Stelle ein Nachweis des Virus RaTG13 als Auslöser von Erkrankungen beim Menschen erwähnt und es werden dort auch keine Untersuchungen beschrieben, die einen solchen Nachweis erbracht haben könnten. Im Folgenden wird die Entdeckungs- und Publikationsgeschichte von RaTG13 dargestellt:

  • Im Jahr 2012 wurden Reinigungsarbeiten zur Beseitigung von Fledermauskot in einer Kupfermine vorgenommen, die sich in oder bei der Stadt Tongguan (通关镇; Karte[A 2]) im Landkreis Mojiang (墨江县) in der chinesischen Provinz Yunnan befindet (bzw. befand[A 3][4]).[3] Es ist in diesem Zusammenhang zu Lungenentzündungen gekommen, die zum Teil tödlich endeten.[3] Die Erkrankten waren am 26. und am 27. April 2012 im nächstgelegenen Krankenhaus aufgenommen worden und es wurden dort im weiteren Verlauf Proben von den Patienten gesammelt.[3] Diese Serumproben wurden auf das Vorhandensein verschiedener Viren getestet und es wurden keine dieser Viren gefunden.[3] Die Proben wurden jedoch nicht auf RaTG13 und auch nicht auf SARS-CoV-2 getestet, da diese Viren 2012 noch nicht bekannt waren.[3] In den Jahren 2012 und 2013 wurden Stuhlproben von Fledermäusen im stillgelegten Minenschacht im Landkreis Mojiang entnommen (erste Probenahme im August 2012), um sie hinsichtlich des Virenspektrums zu untersuchen; die Ergebnisse dieser Forschung sind Anfang 2016 veröffentlicht worden.[4] Die Stuhlproben von sechs Fledermausarten sind nach Genabschnitten des RdRp-Gens durchsucht worden, die zu den Gattungen Alphacoronavirus und Betacoronavirus passen, sodass die dabei gefundenen (und zumeist nicht klassifizierten) Coronaviren am wahrscheinlichsten diesen beiden Gattungen zugeordnet werden könnten.[4] Ein Betacoronavirus-Kandidat, der zudem als eng mit SARS-CoV verwandt eingestuft wurde, war das Virusisolat „RaBtCoV/4991“, dessen teilweise Sequenz des RdRp-Gens im Jahr 2013 in GenBank (Zugriffsnummer KP876546[A 4]) hinterlegt wurde.[4] Später, im Jahr 2018, konnte durch verbesserte Methoden die nahezu vollständige Genomsequenz ermittelt werden,[3] diese wurde aber erst 2020 – im Zuge der entsprechenden Publikation[2] – in GenBank (Zugriffsnummer MN996532[A 5]) mit einer neuen Benennung („RaTG13“ statt „RaBtCoV/4991“) hinterlegt. Im Nachtrag (Addendum[3]) zur eigentlichen Publikation[2] wird erklärt, dass der Virusname die Art des Wirtes (also Rhinolophus affinis), den Fundort (also Tongguan) und das Jahr der Isolation (also 2013) wiedergeben sollte, weshalb für die entsprechende Publikation[2] eine Umbenennung von der ursprünglichen Proben-Nr. des Virusisolates („4991“) zum Virusnamen „RaTG13“ vorgenommen wurde.

SARS-CoV-ähnliche Coronaviren

Bis 2017 wurden in den Höhlen in Yunnan SARS-CoV-ähnliche Coronaviren in folgenden Fledermausspezies gefunden: in Hufeisennasenarten bei der Java-Hufeisennase (Rhinolophus affinis, en. intermediate horseshoe bat), der Chinesischen Hufeisennase (R. sinicus) und der Großen Hufeisennase (R. ferrumequinum); sowie in der Stoliczka-Dreizackblattnase (Aselliscus stoliczkanus, en. Stoliczka's trident bat).[5]

In Kot einer Horn-Hufeisennase[6] (Rhinolophus cornutus, en. little Japanese horseshoe bat) aus der Präfektur Iwate im Norden der japanischen Hauptinsel Honshū vom Jahr 2013 wurde im Herbst 2020 ein Rc-o319 genannter Sarbecovirus-Stamm gefunden, dessen Genom zu 81 % mit dem von SARS-CoV-2 übereinstimmt.[7][8]

BatCoV RaTG13 und SARS-CoV-2

Aufgrund der Ähnlichkeit der Bindungsstelle (en. receptor binding domain, RBD) des Spike-Proteins an den menschlichen Rezeptor ACE2 (hACE2) gilt inzwischen das Virus-Isolat BatCoV RaTG13[9] (gefunden in Java-Hufeisennasen Rhinolophus affinis, englisch intermediate horseshoe bat in Yunnan, in Bruchstücken auch bei erkrankten und verstorbenen Minenarbeitern aus Yunnan 2016)[10], als wichtiger Kandidat für den Ursprung von SARS-CoV-2, auch wenn nicht klar ist, ob die Übertragung direkt erfolgte. Die Übereinstimmungen der Gesamtgenomsequenzidentitӓt zwischen RaTG13 und SARS-COV-2, festgestellt beim Screening durch eine veröffentlichte Pan-CoV-2-PCR-Methode beträgt 96 %.[11]

Zu Beginn der Pandemie kannte man praktisch keine nah mit SARS-CoV-2 verwandte Viren. Die hochaffine Bindung des SARS-CoV-2 Spike-Proteins an menschliches ACE2 ist höchstwahrscheinlich das Ergebnis einer natürlichen Selektion an einer menschlichen oder menschenähnlichen ACE2, die eine optimale Bindungslösung gestattet. Dass die Genetik des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 so gut zum Menschen passt, wird immer wieder als Argument für einen Labor-Ursprung des Virus benutzt.[12][1]

Schuppentiere

Nachdem in Malaiischen Schuppentieren (Manis javanica, en. Sunda pangolin) Coronaviren mit hoher genetischer Übereinstimmung zum SARS-CoV-2 gefunden wurden (Manis-CoV, genauer Pan_SL-CoV_GD/P1L,[13] Isolate SRR10168377 und SRR10168378),[14] gerieten diese in Verdacht der Ursprung der Pandemie zu sein, obwohl Schuppentiere Einzeltiere sind, die relativ kleine Populationsgrößen aufweisen, aber trotz Verbots in China gehandelt werden (Rote Liste gefährdeter Arten).[15][12][16][17][18][19][13] Die Übereinstimmung betrug in diesem Fall 90 % über das gesamte Genom, aber 99 % in einer spezifischen Region des Spike-Proteins (S-Protein), die es dem Virus erlaubt, an die ACE-Rezeptoren der menschlichen Zellen zu binden.[1] Interessanterweise ist das in den Java-Hufeisennasen (R. affinis) isolierte Virus RaTG13 gerade in diesem Genom-Abschnitt zu SARS-CoV-2 mit nur 77 % Übereinstimmung vergleichsweise unterschiedlich.[1] Dies bedeutet, dass die aus den Malaiischen Schuppentieren isolierten Coronaviren in menschliche Zellen eindringen können, das aus Java-Hufeisennasen isolierte jedoch nicht.[1] Außerdem ist dieses Ergebnis verträglich mit der Annahme, dass SARS-CoV-2 das Ergebnis einer Rekombination der RNA-Moleküle zweier verschiedener Viren sein könnte, eines dem RaTG13 aus Fledermäusen von Yunnan, das andere dem Pan_SL-CoV_GD aus den Schuppentieren von Guangdong nahestehend. Dann wäre SARS-CoV-2 entstanden als eine neue Chimäre aus zwei Viren, die diesen beiden Linien jeweils sehr nahestanden.[1][20] Diese Annahme wurde durch eine weitere Studie von Xiaojun Li und Kollegen (Duke University, Los Alamos National Laboratory, University of Texas, El Paso und New York University) Ende Mai 2020 unterstützt.[21][22][23]

Zwar besitzen Coronaviren – anders als etwa Influenzaviren – ein unsegmentiertes Genom (monopartit), d. h. nur ein einziges Nukleinsäuremolekül (hier RNA). Eine Rekombination von Segmenten als Ganzes (Reassortment) ist also im Gegensatz zu diesen nicht möglich. Insbesondere um den Ursprung des alten SARS-Virus SARS-CoV-1[A 6] zu erklären, wurde bereits früher bei dieser Virusfamilie ein Rekombinationsmechanismus, und zwar innerhalb des (einzigen) Genom-Segments, beschrieben (homologe Rekombination).[1][24] Eine solche Rekombination kann, egal ob segmentiertes oder unsegmentiertes Genom, zu einem neuen Virus führen, das eine neue Wirtsspezies befallen und krank machen kann.[1] Das Rekombinationsereignis kann daher zum Ausgangspunkt einer neuen Epidemie werden, wie es bei SARS vermutet (und bei Influenza stets befürchtet) wird. Voraussetzung ist die Doppelinfektion (Koinfektion) eines (einzelnen) Wirtsindividuums durch die beiden Ausgangsviren.[1] Allerdings bleibt bislang (Stand 2. Juni 2020) ungeklärt, in welcher Spezies die hypothetische Doppelinfektion stattgefunden haben könnte, und unter welchen Umständen dies geschehen sein könnte. Bei den konfiszierten Schuppentieren, die in Quarantӓnezentren untergebracht wurden, konnten hochspezifische SARS-CoV-2-Antigene festgestellt werden.[1]

Alternatives Szenario

Als alternatives Szenario, das ohne Rekombination auskommt, wird verschiedentlich etwa folgendes vorgeschlagen: Die gemeinsamen Vorfahren von RaTG13 und SARS-CoV-2 stammen danach ursprünglich von den Schuppentier-Coronaviren ab, von deren SARS-CoV-2-ähnlichstem Stamm sie sich vor mehr als 140 Jahren trennten. Diese Linie spaltete sich vor etwa 40–70 Jahren erneut auf: eine Linie verblieb in Fledermäusen und verlor dort die Bindungsfähigkeit ihres Spike-Proteins an das menschliche ACE2 (hACE2). Die andere behielt diese Fähigkeit und sprang zuletzt als SARS-CoV-2 auf den Menschen über.[25] Die verschiedenen Möglichkeiten werden auch von Halloy et al. in einem PrePrint vom Juli 2020 diskutiert.[10] Auch Boni et al. vertreten Ende Juli 2020 die Ansicht, dass SARS-CoV-2 nicht direkt aus einer Rekombination von Fledermaus- und Schuppentier-Coronaviren hervorgegangen ist, sondern dass sich seine Entwicklungslinie von der des Fledermausvirus RaTG13 vor ca. 50 Jahren getrennt hat.[26]

Weiteres zu Nilflughunden siehe unten (Abschnitt Weitere Wirbeltiere).

Anfang Dezember 2020 wurde erstmals über Funde SARS-CoV-2-ähnlicher Coronaviren bei Fledermäusen außerhalb Chinas berichtet. Neben dem oben erwähnten Fund von Rc-o319 bei der Horn-Hufeisennase aus Japan könnte man bei zwei im Jahr 2010 eingefrorenen Exemplaren der Kochang-Hufeisennase[6] (Rhinolophus shameli, en. Shamel's horseshoe bat) aus dem Norden Kambodschas fündig geworden sein, die Genom-Analyse ist aber erst zu 70 % abgeschlossen (Stand 6. Dezember 2020). Die Ergebnisse von Fledermausstudien waren jedoch im Allgemeinen beruhigend. Eine Untersuchung der ACE2-Rezeptoren in den Zellen von 46 Fledermausarten ergab, dass die Mehrheit schlechte Wirte waren. Einige Arten, wie z. B. Fruchtfledermäuse (Rousettus aegyptiacus), die infiziert wurden, konnten die Infektion auf andere Fledermäuse übertragen.[7][27]

  1. ↑ a b c d e f g h i j Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag; kein Text angegeben für Einzelnachweis mit dem Namen Hassanin2019-03.
  2. ↑ a b c d e f g Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag; kein Text angegeben für Einzelnachweis mit dem Namen Zhou_Nature_20200203.
  3. ↑ a b c d e f g h i j Peng Zhou, Xing-Lou Yang, Zheng-Li Shi et al.: Addendum: A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin, in: nature, 17. November 2020, doi:10.1038/s41586-020-2951-z. Nachtrag zum Artikel der Autoren vom Februar 2020
  4. ↑ a b c d e Ge, XY., Wang, N., Zhang, W. et al.: Coexistence of multiple coronaviruses in several bat colonies in an abandoned mineshaft, Virol. Sin. 31, 31–40 (2016) doi:10.1007/s12250-016-3713-9
  5. ↑ Ben Hu, Lei-Ping Zeng, Xing-Lou Yang, Xing-Yi Ge, Wei Zhang et al.: Discovery of a rich gene pool of bat SARS-related coronaviruses provides new insights into the origin of SARS coronavirus. In: PLOS Pathogens, 30. November 2017, doi:10.1371/journal.ppat.1006698
  6. ↑ a b Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag; kein Text angegeben für Einzelnachweis mit dem Namen sdw_ou.
  7. ↑ a b Smriti Mallapaty: Coronaviren in Japan und Kambodscha eng verwandt mit Pandemievirus, auf: Spektrum.de vom 6. Dezember 2020
  8. ↑ Shin Murakami, Tomoya Kitamura1, Jin Suzuki, Ryouta Sato, Toshiki Aoi, Marina Fujii, Hiromichi Matsugo, Haruhiko Kamiki, Hiroho Ishida, Akiko Takenaka-Uema, Masayuki Shimojima, Taisuke Horimoto: Detection and Characterization of Bat Sarbecovirus Phylogenetically Related to SARS-CoV-2, Japan, in: Emerging Infectious Diseases Journal, Band 26, Nr. 12, Dezember 2020, ISSN 1080-6059, doi:10.3201/eid2612.203386
  9. ↑ NCBI: Bat coronavirus RaTG13 (no rank)
  10. ↑ a b Jose Halloy, Erwan Sallard, José Halloy, Didier Casane, Etienne Decroly, Jacques van Helden: Tracing the origins of SARS-COV-2 in coronavirus phylogenies. In: HAL, 16. Juli 2020, HAL Id: hal-02891455 (Preprint)
  11. ↑ Supaporn Wacharapluesadee, Chee Wah Tan, Patarapol Maneeorn et al.: Evidence for SARS-CoV-2 related coronaviruses circulating in bats and pangolins in Southeast Asia. In: Nature Communications. Band 12, Artikel-Nr. 972 (2021), doi:10.1038/s41467-021-21240-1.
  12. ↑ a b Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag; kein Text angegeben für Einzelnachweis mit dem Namen Andersen-etal2020_pmid-32284615.
  13. ↑ a b Chengxin Zhang et al.: Protein Structure and Sequence Reanalysis of 2019-nCoV Genome Refutes Snakes as Its Intermediate Host and the Unique Similarity between Its Spike Protein Insertions and HIV-1, in: American Chemical Society: J. Proteome Res. vom 22. März 2020, doi:10.1021/acs.jproteome.0c00129; PrePrint, PrePrint Volltext (PDF; 3,1 MB) vom 8. Februar 2020
  14. ↑ Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag; kein Text angegeben für Einzelnachweis mit dem Namen Li2020-02.
  15. ↑ Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag; kein Text angegeben für Einzelnachweis mit dem Namen Fischer_Spektrum_20200210.
  16. ↑ David Cyranoski: Did pangolins spread the China coronavirus to people? In: Nature. 7. Februar 2020, doi:10.1038/d41586-020-00364-2 (englisch).
  17. ↑ Mike McRae: Coronaviruses Similar to The COVID-19 One Have Just Been Found in Pangolins, auf sciencealert vom 27. März 2020 (mit „COVID-19“ ist nicht die menschliche Krankheit, sondern es sind allgemein Sarbecoviren gemeint, mit „Coronaviruses“ speziell nur SARS-CoV-2). Die Schuppentiere bzw. Teile derselben waren bei einer Anti-Schmuggel Operation vom chinesischen Zoll beschlagnahmt worden, bei Pan_SL-CoV_GD in der Provinz Guandong, bei Pan_SL-CoV_GX in der Provinz Guangxi.
  18. ↑ Tommy Tsan-Yuk Lam et al.: Identifying SARS-CoV-2 related coronaviruses in Malayan pangolins, in: Nature vom 26. März 2020, doi:10.1038/s41586-020-2169-0 (Preprint)
  19. ↑ Pangolins, Not Snakes, May Be Missing Link in Coronavirus Jump From Bats to Humans, auf: SciTechDaily vom 27. März 2020, Quelle: American Chemical Society
  20. ↑ Tina Hesman Saey: [https://www.sciencenews.org/article/coronavirus-covid-19-not-human-made-lab-genetic-analysis-nature sciencenews.org, auf ScienceNews vom 26. März 2020
  21. ↑ Xiaojun Li, Elena E. Giorgi, Manukumar Honnayakanahalli Marichannegowda, Brian Foley, Chuan Xiao, Xiang-Peng Kong, Yue Chen, S. Gnanakaran, Bette Korber, Feng Gao: Emergence of SARS-CoV-2 through recombination and strong purifying selection. In: ScienceAdvances, AAAS, vom 29. Mai 2020, eabb9153, doi:10.1126/sciadv.abb9153
  22. ↑ Bats, Pangolins and Humans: COVID-19 Virus Likely Emerged From Recombination of Viral Genes Across Different Species, auf: ScitechDaily vom 31. Mai 2020. Zitat: „… the virus’ entire receptor binding motif (RBM), a component that plays a key role in viral entry into host cells, was introduced [into specific bat coronaviruses] through recombination with pangolin coronaviruses.“
  23. ↑ Evolution of Pandemic Coronavirus Outlines Path From Animals to Humans – Highlights Future Danger, auf: SciTechDaily vom 6. Juni 2020, Quelle: Duke University Medical Center
  24. ↑ Rachel L. Graham, Ralph S. Baric: Recombination, Reservoirs, and the Modular Spike: Mechanisms of Coronavirus Cross-Species Transmission. In: ASM: Journal of Virology 84 (7), März 2010, S. 3134–3146, doi:10.1128/JVI.01394-09, PDF
  25. ↑ David Cyranoski: Virologie: Porträt eines Killers. Online-Ausgabe des Artikels in Spektrum der Wissenschaft Nr. 8, August 2020, S. 40–49.
  26. ↑ Maciej F. Boni, Philippe Lemey, Xiaowei Jiang, Tommy Tsan-Yuk Lam, Blair W. Perry, Todd A. Castoe, Andrew Rambaut, David L. Robertson: Evolutionary origins of the SARS-CoV-2 sarbecovirus lineage responsible for the COVID-19 pandemic. In: Nature Microbiology, 28. Juli 2020, doi:10.1038/s41564-020-0771-4; dazu:
    Nadja Podbregar: Den Wurzeln von Sars-CoV-2 auf der Spur. wissenschaft.de, 28. Juli 2020;
    Nadja Podbregar: Corona: SARS-CoV-2 gibt es schon seit Jahrzehnten. scinexx.de, 29. Juli 2020;
    Erin Garcia de Jesus: Close relatives of the coronavirus may have been in bats for decades. ScienceNews, 28. Juli 2020.
  27. ↑ The search for animals harbouring Coronavirus-and why it matter. In: nature.com, 591, 26-28 (2021) doi:10.1038/d41586-021-00531-z.


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