Insulinsensitizer (Thiazolidindione – nach dem chemischen Grundgerüst, einem Tiazol-2,4-dion; Glitazone – nach der gemeinsamen Endung) sind eine Gruppe von Wirkstoffen, die in Form von Tabletten zur Therapie von Diabetes Mellitus angewendet werden. Der Name der Gruppe weist bereits auf die Wirkungsweise, eine Empfindlichmachung des Gewebes auf Insulin, hin. Das körpereigene Insulin ist folglich wieder in der Lage, erhöhte Blutzuckerspiegel zu senken. Da die beiden im Handel befindlichen Arzneistoffe Rosiglitazon (AvandiaVorlage:Reg) und Pioglitazon (ActosVorlage:Reg) erst relative kurze Zeit zur Verfügung stehen, gibt es in Fachkreisen rege Diskussion über deren Nutzen und Vorteile gegenüber anderen antidiabetischen Wirkstoffen.
Wirkung
BearbeitenInsulinsensitizer unterscheiden sich in ihrer Wirkweise grundsätzlich von den anderen Vertretern der sogenannten oralen Antidiabetika, deren gemeinsames Anwendungsgebiet der Typ 2 Diabetes ist. Allgemein kann man unter Diabetes eine Störung des Zuckerstoffwechsels im menschlichen Organismus verstehen, wobei das körpereigene Hormon Insulin eine tragende Rolle einnimmt. Im Unterschied zum Typ 1, wo der Körper nicht mehr in der Lage ist, seinen Insulinbedarf selbst abzudecken und dieses somit in Form von Injektionen künstlich zugeführt werden muss, produziert der vom Typ 2 Diabetes betroffene Körper gewisse Mengen an Insulin, dieses kann jedoch seine Aufgaben im Organismus nicht mehr in gefordertem Maße wahrnehmen. Oftmals stellt man in Zusammenhang mit dieser Form des Diabetes Übergewicht und falsche Ernährungsgewohnheiten fest, was somit als eine Ursache für diese Erkrankung angesehen wird. Offenbar spielt jedoch auch das Erbgut eine Rolle, besonders bezüglich der sogenannten Insulinresistenz, dem Zustand, dass das Gewebe nicht entsprechend auf Insulin reagiert. Insulinresistenz ist oft schon vor den Symptomen des Diabetes festzustellen, eine präventive Therapie wäre demnach denkbar. Siehe dazu auch: Metabolisches Syndrom. Abgesehen von den alltäglichen Beschwerden, die die Diabeteserkrankung mit sich bringt, schreibt man ihr eine ganze Reihe von Folgeerkrankungen, die Lebensqualität und Lebenserwartung erheblich beeinträchtigen, zu (Schäden an großen und kleinen Blutgefäßen). Studien weisen auf eine positive Entwicklung dieser Erkrankungen unter Insulin-Sensitizern hin. Eindeutig indiziert sind Insulin-Sensitizer bei Patienten, deren Blutzuckerspiegel (beziehungsweise der HbA1C-Wert) durch eine Behandlung mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen nicht adequat gesenkt werden können. Bedingt durch den unterschiedlichen Angriffspunkt der Insulinsensitizer addiert sich die Wirkung bei Kombination mit anderen oralen Antidiabetika. Mittlerweile sind die Arzneistoffe dieser Gruppe aber auch zur Monotherapie zugelassen.
Strategie
BearbeitenWelche Idee steckt nun hinter der Anwendung der Insulinsensitizer zur Diabetestherapie? Orale Antidiabetika von Typ der Sulfonylharnstoffe verbessern die Ausschüttung von Insulin, Metformin wiederum bewirkt im Organismus die bessere Verwertbarkeit von Glukose. Mit Hilfe der Insulinsensitizer wird ein grundsätzlich anderer Weg der Diabetestherapie beschritten. Diese üben im Organismus verschiedene Wirkungen aus, die letztlich zu einer Abnahme der Insulinresistenz führen. Körpereigenes Insulin ist damit wieder in die Lage versetzt jene Stoffwechselvorgänge in Bewegung zu setzen, die zu einer Abnahme der Blutglukosespiegel führen. Logischerweise muss der Organismus noch in der Lage sein, selbst Insulin zu produzieren.
im Körper
BearbeitenWelchen Weg nehmen Insulin-Sensitizer durch den Organismus? Die beiden als Arzneimittel zugelassenen Insulinsensitizer sind in Form von Tabletten am Markt. Aus dem Magen-Darmtrakt werden sie beinahe vollständig ins Blut aufgenommen und dort zu 99% an Plasmaproteine gebunden. Die Wirkstoffe werden im Organismus verteilt und gelangen so an ihre Wirkorte innerhalb der Körperzellen. Blickt man ins Innere einer solchen Zelle, so stößt man auf ein ganzes Paket von Vorgängen, die mit Insulinsensitizern in Verbindung stehen. Schlüssel zu deren Wirksamkeit dürfte die Wechselwirkung mit einem Protein sein, das häufig im Zellkern von Fettzellen angetroffen wird. Es handelt sich dabei um einen nukleären Rezeptor vom Typ der Peroxisomen Proliferator aktivierten Rezeptoren, kurz: PPARγ. Wird der Rezeptor von einem Liganden besetzt und bildet anschließend mit einem zweiten von dessen natürlichen Liganden besetzten Rezeptorprotein einen Komplex, so löst dies die Transkription bestimmter Gene aus. Mehrere Effekte lassen sich davon ableiten. So wird die Ausdifferenzierung noch unreifer Fettzellen zu fertigen Adipozyten gefördert. Das erhöht die Kapazität zur Aufnahme freier Fettsäuren und Triglyzeride in das Fettgewebe. Außerdem wird die Wirkung von Proteinen, die vom Fettgewebe ausgesendet werden, wie Adipsin, Leptin, Resistin und Tumornekrosefaktor alfa, die mit der Insulinresistenz in Zusammenhang stehen, antagonisiert. Durch die Genexpression wird auch die Bildung von Glukosetransportmolekülen deutlich gesteigert, was zu einer direkt blutzuckersenkenden Wirkung führt. Gemeinsam mit einer verbesserten Glukoseverwertung in den Muskelzellen führt dies insgesamt zu einer Verminderung der Insulinresistenz. Als Resultat dieser Wirkungen stellt man niedrigere Glukose- und Insulinspiegel im Blut fest. Auch eine leichte Senkung der Triglyzeridspiegel, bei steigenden HDL und LDL-Werten sowie eine leichte Abnahme des Blutdruckes wird beobachtet. Bestimmte Wirkungen können bisher nur einzelnen Vertretern dieser Gruppe zugeschrieben werden. Diese sollen bei den jeweiligen Arzneistoffen Erwähnung finden. Auch ist noch nicht völlig geklärt, ob gewisse Beobachtungen, wie Effekte auf die Gefäße oder Abnahme der Aggregationsneigung der Blutplättchen dem Wirkstoff selbst oder dem verbesserten Glukose- und Fettsäurestoffwechsel zuzuschreiben sind.
aus dem Körper
BearbeitenRosiglitazon und Pioglitazon sind beides sehr lipophile Verbindungen. Der menschliche Körper muss diese erst geringfügig umbauen, um sie wieder ausscheiden zu können. Dies geschieht durch Enzyme vom Typ der Cytochrom P450, welche in hoher Konzentration in der Leber zu finden sind. Der Metabolismus setzt ein, sobald sich eine dieser Substanzen im Organismus befindet, innerhalb mehrerer Stunden läßt sich nur mehr die Hälfte der zugeführten Wirkstoffmenge im Blut nachweisen, sucht man allerdings nach den umgebauten Verbindungen (Metaboliten wie Rosiglitazon-p-hydroxysulfat, welche auch eine gewisse Wirkung ausüben können), so findet man diese noch wesentlich längere Zeit. Die Ausscheidung der Wirkstoffe und der Metaboliten erfolgt schließlich sowohl über die Niere als auch über den Stuhl. Im Gegensatz zu anderen Arzneistoffen, die zur Diabetestherapie zur Verfügung stehen, setzt die Wirkung der Insulinsensitizer nicht unmittelbar sondern erst nach zwei Wochen oder später ein.
Vertreter
BearbeitenHeute existieren mehrere Substanzen, die zu den Insulinsensitizern gezählt werden. Als Arzneistoffe zugelassen sind in der EU allerdings lediglich Rosiglitazon und Pioglitazon. Als Prototyp für die gesamte Wirkstoffklasse fungierte Ciglitazon, ein Abkömmling des Cholesterinsenkers Clofibrat. Bei Ciglitazon, das bereits die typische Thiazolidindion-Struktur aufweist, konnte 1982 erstmals die blutzuckersenkende Wirkung festgestellt werden. Aufbauend auf dieser Substanz bemühten sich mehrere Unternehmen um die Entwicklung von Wirkstoffen, die in die Diabetestherapie Einzug halten könnten. Der erste bis zur Marktreife entwickelte Wirkstoff war Troglitazon, das 1997 in einigen Ländern eine Arzneistoffzulassung erhielt. Die EMEA verweigerte eine solche aufgrund von Fällen von Lebertoxizität zunächst. Kurze Zeit nach der Einführung in Dänemark und Großbritannien wurde die Zulassung für Troglitazon in diesen Ländern wieder zurückgezogen. Die amerikanische FDA folgte, nachdem die Hepatotoxizität als erwiesen schien, dem Beispiel, kurz bevor im Jahr 2000 einem neuen Vertreter der Insulinsensitizer, Rosiglitazon, die Zulassung erteilt wurde. Mit Pioglitazon steht ein weiterer Insulinsensitizer zur Verfügung. Andere Vertreter der Gruppe haben den Weg zum Arzneistoff nicht geschafft, werden aber nach wie vor beforscht. Netoglitazon (MCC-555) beispielsweise soll neben der bekannten Wirkung auf die Adipozyten eine günstige Wirkung auf den Knochenaufbau haben.
Rosiglitazon
Bearbeiten{{Infobox Arzneistoff|
|INN-NAME=Rosiglitazon
|WEITERE_NAMEN=
|WIRKSTOFFGRUPPE=Antidiabetikum
|HANDELSNAMEN=AvandiaVorlage:Reg,
AvandametVorlage:Reg mit Metformin,
AvandarylVorlage:Reg mit Glimepirid
|MARKTEINFUEHRUNG= Juli 2000; Glaxo
|ATC-COMPLETE=A10BG02
|ATC-BASECODE= A10
|CAS-NUMMER=122320-73-4
|REZEPTPFLICHTIG=Ja
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|VERABREICHUNG= oral
|BILD= 
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}}
Rosiglitazon ist die zweite Substanz innerhalb dieser Gruppe, die zur Zulassung durch diverse Arzneimittelbehörden gelangte. Zulassungsinhaber des Präparates AvandiaVorlage:Reg ist der Pharmakonzern Glaxo Smith Kline. Dieser Wirkstoff zeichnet sich durch eine sehr hohe Affinität zum PPAR gamma Rezeptor aus. Deshalb sind die benötigten Dosen auch vergleichsweise niedrig (es stehen Tabletten zu 4mg und 8mg Wirkstoffmenge zur Verfügung).
Neben der antidiabetischen Wirkung besitzt Rosiglitazon möglicherweise auch einen antientzündlichen Effekt. Indikatoren dafür sind erniedrigte Werte an Nuklearfaktor kappa-B (NFκB) beziehungsweise erhöhte Werte von dessen Gegenspieler Inhibitor kappa-B (IκB), Proteinen, die in Verbindung mit Entzündungen in Erscheinung treten[1]. Außerdem erhofft man sich positive Wirkungen bei der Behandlung von Morbus Alzheimer[2] und beim polycystischen Ovarialsyndrom[3].
Zu den Risiken der Behandlung mit Rosiglitazon sei die Erhöhung des LDL-Cholesterinn erwähnt. Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Candesartan, Felodipin, Gemfibrozil, Insulin, Montelukast und Zafirlukast, Phenobarbital, Rifampizin, Trimethoprim und Paclitaxel auftreten.
Pioglitazon
BearbeitenNur Wochen nach Rosiglitazon erhielt auch Pioglitazon im Oktober 2000 eine Arzneimittelzulassung. Der Zulassungsinhaber für das Medikament ActosVorlage:Reg ist der Pharmakonzern Takeda. Tabletten mit einer Wirkstoffmenge von 15mg und 30 mg stehen zur Verfügung. Pioglitazon unterscheidet sich von seiner Wirkung geringfügig von Rosiglitazon. So wird zwar eine Erhöhung von HDL- nicht aber von LDL-Cholesterin festgestellt. Auch die positiven Auswirkungen auf die Gefäße dürften bei Pioglitazon ausgeprägter zum Tragen kommen. Wechselwirkungen mit Ketokonazol und Kontrazeptiva Sonst. Wirkungen: Sekretionsfunktion der Endothelzellen der Gefäße, Sekretion von Endothelin-1 gesenkt, Blutaggregationsneigung gesenkt,
Risiken
BearbeitenIn den Zulassungsdossiers der Arzneimittelbehörden wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Behandlung mit Insulinsensitizern von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden soll. Die schlechten Erfahrungen mit Troglitazon gaben Anlass zu erhöhter Vorsicht und Aufmerksamkeit bezüglich der Nebenwirkungen der neueren Vertreter dieser Substanzklasse. Als wichtigste dieser unerwünschten Wirkungen ist die Gewichtszunahme zu nennen, welche einerseits auf die verstärkte Einlagerung freier Fettsäuren ins Gewebe, andererseits auf erhöhte Flüssigkeitsretention zurückzuführen ist. Man beobachtet eine Zunahme des Plasmavolumens, folglich einen gesenkten Hämatokrit, sowie Ödembildung. Diese Faktoren führen zu einem erhöhten Risiko von Herzinsuffizienz. In seltenen Fällen stellt man sogar eine Anämie fest. Die Neigung zu Hypoglykämien ist, dem Wirkmechanismus entsprechend, eher gering, ganz im Gegensatz zu den oralen Antidiabetika vom Sulfonylharstofftyp. Dafür kann es zu Atemnot, einer Erhöhung der Leberenzyme und bei Rosiglitazon auch zu erhöhten Cholesterinwerten (LDL) kommen. Konsequenz dieser Nebenwirkungen ist die regelmäßige Kontrolle von Herz- und Leberwerten und des Gewichtes von Patienten, die auf Insulinsensitizer eingestellt werden. Bei Diabetikern mit bestehender Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz oder schweren Nierenfunktionsstörungen sollte auf den Einsatz von Insulinsensitizern überhaupt verzichtet werden. Weitere Einschränkungen betreffen die Schwangerschaft und Stillzeit sowie die Behandlung von Jugendlichen und Kindern. Außerdem kann sich die gleichzeitige Anwendung bestimmter anderer Arzneimittel ungünstig auf den Behandlungserfolg auswirken. Unerwünschte Wirkungen können sich verstärken, beispielsweise Ödeme hervorgerufen durch nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID). Der Abbau über die Enzymsysteme der Leber kann ebenso zu Wechselwirkungen führen. Schließlich bedeutet der Eingriff in den Transkriptionsmechanismus der Zelle, wie es bei Insulinsensitizern oder auch bei Glukokortikoiden der Fall ist, stets ein gewisses Risiko von Mutationen, die eventuell ein Tumorrisiko erhöhen können. Freilich gibt es bislang keine Beobachtungen von Tumoren im Zusammenhang mit diesen Arzneistoffen. Einzig im Tierversuch, bei einem Vielfachen der üblichen Dosierung, ließ sich eine Förderung bösartiger Veränderungen am Kolon feststellen.
Leberschädigung
BearbeitenDer erste Insulinsensitizer, Troglitazon, musste kurze Zeit, nachdem er als Arzneistoff zugelassen wurde, wieder vom Markt genommen werden. Verantwortlich dafür war eine Reihe schwerwiegender Komplikationen. Bei vielen Patienten konnte ein Leberversagen in Zusammenhang gebracht werden mit der Medikation durch Troglitazon, bei 28 Patienten endete dieses sogar tödlich. Als Erklärung wurde gefunden, dass sich beim Abbau von Troglitazon ein Chinon bildet, welches nicht ausgeschieden werden kann, sich daher im Körper ansammelt und die Leberzellen schädigt. Eine ähnliche Verbindung kennt man vom alpha-Tocopherol. Dass diese Substanz im Organismus keine Schäden anrichtet, ja sogar essentiell, ein Vitamin, ist, liegt daran, dass dieses Chinon wieder rückverwandelt wird, also im Gleichgewicht mit seiner Ausgangsverbindung steht. Rosiglitazon und Pioglitazon haben in dieser Hinsicht einen anderen chemischen Aufbau. Es kann sich kein toxisches Chinon bilden und die Substanzen wären demnach in Hinblick auf Lebertoxizität unbedenklich. Allein das Beispiel von Troglitazon hat die Vorsicht der Mediziner geweckt und so finden sich in der Literatur mehrere Fälle von Leberschädigungen in Zusammenhang mit Rosiglitazon und Pioglitazon[4] [5]. Ob es sich dabei um Einzelfälle oder einen sogenannten Klasseneffekt der Insulin-Sensitizer handelt ist zur Zeit noch Thema der Auseinandersetzungen unter Expertenkreisen.
Kosten
BearbeitenKontrovers gestaltet sich auch die Diskussion um die Kosten von Arzneistoffen dieses Typs. Die Behandlung mit Inslinsensitizern ist wesentlich teurer als jene mit anderen oralen Antidiabetika. Außerdem ist zu berücksichtigen, dass Rosiglitazon und Pioglitazon meist mit Metformin und Sulfonylharnstoffen kombiniert werden, sich nicht nur Wirkung sondern auch die Kosten addieren. Zieht man die Kosten für Folgeerkrankungen, welche durch Insulinsensitizer vermieden werden sollen, in die Kalkulation ein, so fällt diese erwartungsgemäß positiver aus[6].
Quellen
Bearbeiten- ↑ Mohanty P, Aljada A, Ghanim H, Hofmeyer D, Tripathy D, Syed T, al-Haddad W, Dhindsa S, Dandona P. Evidence for a potent antiinflammatory effect of rosiglitazone. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2728-35.
- ↑ Watson GS, Cholerton BA, Reger MA, Baker LD, Plymate SR, Asthana S, Fishel MA, Kulstad JJ, Green PS, Cook DG, Kahn SE, Keeling ML, Craft S:Preserved cognition in patients with early Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment during treatment with rosiglitazone: a preliminary study.In:Am J Geriatr Psychiatry. 2005 Nov;13(11):950-8.
- ↑ N. Cataldo, F. Abbasi, T. McLaughlin, M. Basina, P. Fechner, L. Giudice, G. Reaven: Metabolic and ovarian effects of rosiglitazone treatment for 12 weeks in insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome In:Hum Reprod. 2006 Jan;21(1):109-20. Epub 2005 Sep 9.
- ↑ Mitteilungen: Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Schwerwiegende Leberreaktion unter Rosiglitazon. In: Dtsch Arztebl 2001; 98(30): A-1987.
- ↑ Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: UAW-News-International: Tödliches Leberversagen unter Pioglitazon. In: Dtsch Arztebl 2006; 103(13): A-880.
- ↑ Diabetes und Stoffwechsel 13, 2004, 121. ISSN:1861-7603
Literatur
Bearbeiten- U. Fricke, W. Klaus: Neue Arzneimittel, Bd. 14. Stuttgart 2004, ISBN: 3804720625
Weblinks
Bearbeiten- [1] Pioglitazon Studie
- [2]Linksammlung
- [3] Druginfo Rosiglitazon, engl.
- [4] Druginfo Pioglitazon, engl.
Wikipedia:Formatvorlage Arzneistoff
Zinksalbe]]ZinkpasteHustensaftGlyzerinzäpfchenFettpuderKühlsalbeWindsalbeSchwefelsalbeMazeratDecoctInfus
Weil die Insulinresistenz häufig nachweisbar ist, bevor der Diabetes manifest wird, erhoffen sich die Diabetologen auch in der Prävention Erfolge mit diesen Wirkstoffen. Zudem könnte es mit den Glitazonen eventuell sogar gelingen, die Entstehung von Spätkomplikationen bei Diabetikern zu beeinflussen. Dr. Willa A. Hsueh vom Medical Center der Universität von Kalifornien in Los Angeles stellte experimentelle Daten vor, nach denen mit diesen Wirkstoffen die Proliferation und Migration von glatten Gefäßmuskelzellen sowie die Entzündungsaktivität von Makrophagen beeinflußt werden kann.
Die Wissenschaftlerin schließt daraus, daß Glitazone im Gefäßsystem und an der Niere schützende Effekte entfalten. Für den Wirkstoff Rosiglitazon konnte auch tatsächlich bereits nachgewiesen werden, daß er zum Beispiel in einer Subgruppe von Typ-2-Diabetikern mit Mikroalbuminurie die Proteinausscheidung im Harn senkt.
Der erste Insulinsensitizer war Troglitazon, das in den USA seit etwa zwei Jahren auf dem Markt ist. Allerdings hat die FDA vor wenigen Tagen die Zulassung für diesen Wirkstoff eingeschränkt. Weil es wegen lebertoxischer Wirkungen zu einigen Todesfällen gekommen ist, soll Troglitazon nicht mehr zur Monotherapie verwendet werden.
Fast zeitgleich mit dieser Entscheidung ist in den USA als zweiter Insulinsensitizer Rosiglitazon auf den Markt gekommen. Bei diesem Präparat gibt es keine Hinweise auf Leberschädigungen der Wirkstoff wird hepatisch über ein anderes Enzymsystem als Troglitazon verstoffwechselt. Beantragt ist die FDA-Zulassung noch für einen dritten Insulinsensitizer, das Pioglitazon.
Mozart-Effekt Gernot Reinstadler Helmuth Meyer
Gerhard Amanshauser
Oswald Egger
Otto Grünmandl
Alfred Kubin
Karl Gutkas
David Fromkin
Khellin is an organic compound which is derivative of chromone (1,4-benzopyrone) and furan.
It has lipophilic properties and causes vasodilation (widening of blood vessels). It is found in the plant Ammi visnaga which has been used in Egyptian folk medicine.
It is not used as a medication because it is difficult to absorb and causes a range of undesirable side effects such as dizziness, headache, gastrointestinal disorders and nausea.
In Egypt, the plant "Khella" was used for renal colic. The incidence of renal colic was due mostly to schistosomiasis infections and stone formation. The plant mixture had diuretic properties that were seen to relieve renal colic in Egyptian folk medicine. After the chemical compound khellin was identified, people began to study its properties. It was found to relax the ureter and coronary arteries.
In the early 20th century, researchers searched for khellin analogues with lower toxicities and better efficacy. A number of drugs were discovered in researching khellin analogues. Amiodarone and cromolyn sodium are khellin analogues used in current medical practice.
See also
BearbeitenExternal links
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