{{Baustelle}}
{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Ponatinib.svg|300px|Struktur von Ponatinib]]
| Freiname = Ponatinib
| Andere Namen = 3-(2-{imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}ethynyl)-4-methyl-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide
| Summenformel = C<sub>29</sub>H<sub>27</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O
| CAS = 943319-70-8
| PubChem = 24826799
| ATC-Code = <!--{{ATC|XXX|YYYY}}-->
| DrugBank =
| Wirkstoffgruppe = [[Zytostatikum]]
| Wirkmechanismus = [[Tyrosinkinase-Inhibitor]]
| Beschreibung = kristalliner Feststoff, schmutzig weiß bis gelblich
| Molare Masse = 532,22 g·[[mol]]<sup>−1</sup>
| Quelle GHS-Kz = NV<!--basierend auf EU-GefStKz durch Bot ergänzt-->
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|/}}
| GHS-Signalwort =
| H = {{H-Sätze|/}}
| EUH = {{EUH-Sätze|/}}
| P = {{P-Sätze|/}}
| Quelle P =
| MAK =
}}
''''Ponatinib''' (Handelsname ''Iclusig''; Hersteller [[Ariad Pharmaceuticals]]) ist ein [[Arzneistoff]], der in der Behandlung der [[Chronische myeloische Leukämie|chronischen myeloischen Leukämie]] (CML) mit T315I-Mutation oder der ''[[B-Zell-Rezeptor|BCR]]-ABL''-positiven [[Akute lymphatische Leukämie|akuten lymphatischen Leukämie]] (ALL) mit T315I-Mutation eingesetzt wird.
==Synthese==
Im wesentlichen besteht die Synthese aus zwei [[Sonogashira-Kupplung]]en und der anschließenden Bildung des Amids.
<ref>{{internetquelle|url=http://www.google.com/patents/US8114874|titel=US.Patentschrift|sprache=en|zugriff=2. Juli 2014}}</ref>
[[File:Ponatinibsynthese.png|ohne|700px|Ponatinibsynthese]]
== Analytik ==
Die qualitative Analytik: Zum Nachweis der [[Alkin]]-Struktur wird mit [[Kaliumpermanganat]] oxidiert, wodurch eine Endiolstruktur entsteht. Ebenso ist eine Hydratisierung möglich, wodurch ein [[Keton]] gebildet wird, welches die Kedde-Reaktion durchlaufen kann. Quantitativ kann der Gehalt mittels Titration mit eingestellter [[Kaliumpermanganat]]-Maßlösung erfolgen.
==Wirkung==
=== Pharmakodynamik ===
Ponatinib ist ein starker [[Tyrosinkinase]]-Inhibitor mit antineoplastischer Wirkung, der als Reservemedikament bei chronisch-myeloischer Leukämie und akuter Lymphoblastenleukämie Anwendung findet. Dabei wird die [[Tyrosinkinase]]-Aktivität von BCR-Abl kompetitiv durch Bindung in die ATP-Bindetasche gehemmt (IC50: 0,4-0,2 nm), wobei der Imidazol(1,2b)Pyridazin-Ring als Äquivalent des Adenin des natürlichen Cofaktors [[ATP]] agiert. Vorraussetzung dazu ist, dass sowohl die Erkrankung Philadelphia-[[Chromosom]]-positiv ist, als auch Standardmedikamente wie Dasatinib, Imatinib und Nilotinib nicht wirken. Ponatinib gewinnt zusätzlich an Bedeutung, da die Substanz auch bei der BCR-Abl-T315I-Mutation wirksam ist. Durch eine geringere sterische Hinderung und verbesserte Interaktion mit Isoleucin 315 verursacht durch die C-Dreifachbindung, passt sich Ponatinib besser in die Bindetasche ein als beispielsweise Imatinib und ist folglich bei T315I-Mutation wirksamer.
[[File:Ponatinib in its binding site.svg|thumb|right|420px|Bindungsdomäne von Ponatinib]]<ref>[//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2804470/ "AP24534, a Pan-BCR-ABL Inhibitor for Chronic Myeloid Leukemia, Potently Inhibits the T315I [[Mutant]] and Overcomes Mutation-Based Resistance"] </ref>
=== Pharmakokinetik ===
Die Substanz wird einmal täglich als Filmtablette mit einer Dosis von 45 mg oral angewendet. Spitzenkonzentrationen werden nach 4 Stunden nach oraler Anwendung beobachtet. Die Verteilung wurde in vitro durch > 99%ige Bindung an Plasmaproteine nachgewiesen.
58% der Substanz werden durch Esterasen und Amidasen zu einer unwirksamen Carboxylsäure metabolisiert, 2% durch CYP3A4 zu einem N-Desmethyl-Metaboliten, der 4-mal weniger aktiv ist. Ponatinib und seine Metabolite werden zu 87% über den Stuhl und zu 5% über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 22 Stunden.<ref>{{internetquelle|url=http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002695/WC500145646.pdf|titel=ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS|zugriff=2. Juli 2014}}</ref>
=== Nebenwirkungen ===
Ponatinib nimmt die Position eines Ersatzmedikamentes ein, da es in klinischen Studien zu massiven Gefäßverschlüssen führte: Arterielle und venöse [[Thrombosen]] und Verschlüsse einschließlich tödlicher Myokardinfarkte traten auf.<ref>{{internetquelle|url=http://investor.ariad.com/phoenix.zhtml?c=118422&p=RssLanding_pf&cat=news&id=1865879|titel=ARIAD Announces Discontinuation of the Phase 3 Epic Trial of Iclusig in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia|sprache=en|hrsg=http://investor.ariad.com|zugriff=2. Juli 2014}}</ref> Desweiteren zählen zu den häufigen Nebenwirkungen Myelosuppressionen ([[Anämien]], Thrombozytopenien, Neutropenien), [[Pankreatitis]], Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Kopfschmerzen, Verminderter Appetit, Bauchschmerzen, Erbrechen und Übelkeit.
<ref>{{internetquelle|url=http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002695/WC500145646.pdf|titel=ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS|zugriff=2. Juli 2014}}</ref>
== Einzelnachweise ==
<references />
{{Gesundheitshinweis}}
[[:Kategorie:Arzneistoff]]
[[:Kategorie:Chemische Verbindung]]<!--Wenn möglich direkt die zutreffenden Unterkategorien einfügen-->
