Benutzer:Sipalius/RadOnk/ENT

• Oropharynxkarzinom (Oropharyngeal cancer)
• Kehlkopfkrebs (Laryngeal cancer)
• Nasopharynxkarzinom (Nasopharyngeal carcinoma)

Allgemeines

Epidemiologie

• Deutlicher Unterschied im Geschlechterverhältnis
• Neuerkrankungen für Tumore von Mundhöhle und Rachen (Lippe, Zunge, Mundboden, Gaumen, Speicheldrüsen) 19/100.000 pro Jahr bei Männern, 6/100.000 pro Jahr bei Frauen; bei Larynxkarzinomem 7/100.000 pro Jahr bei Männern, 1/100.000 pro Jahr bei Frauen
• Nasopharynxkarzinom mit gewisser Sonderstellung, etwa 1/100.000 pro Jahr, endemisch in Südostasien und Nordafrika. Auch hier mehr Männer als Frauen bestroffen (etwa 2:1)

Ätiologie

• Karzinome von Mundhöhle, Rachen und Kehlkopf: vor allem Tabak- und Alkoholkonsum (Raucher haben gegenüber Nichtrauchern ein 6fach erhöhtes Risiko), unzureichende Mundhygiene. Enoraler Lichen planus ist Präkanzerose.
• Bei Larynxkarzinom kommt eine Exposition mit Asbest (Berufskrankheit!), Nickel oder polyzyklischen, aromatischen Kohlenwasserstoffen hinzu.
• Das Mundhöhlenkarzinom (Oropharynxkarzinom, OPC) ist von allen Kopf-Hals-Tumoren am häufigsten mit einer HPV-16-Infektion assoziiert (Nachweis: p16-Status positiv). Die Prävalenz der HPV-Infektion ist derzeit deutlich steigend, beim Mundhöhlenkarzinom in Europa etwa 2/3, nach anderen Quellen über 70 % der Tumore. Diese haben trotz früher lymphogener Metastasierung eine bessere Prognose als HPV negative Kopf-Hals-Tumore.
• Das Nasopharynxkarzinom weist in über 3/4 der Fälle Antikörper gegen EBV auf, zudem neben Umwelteinflüssen auch eine genetische Komponente.
• Das Adenokarzinom der Nasenhöhle ist Berufskrankheit bei chronischer Inhalation von Holzstaub.

Prävention

• Nicht rauchen
• Vermeiden auch der übrigen oben genannten Noxen
• Mutmaßlich schützt die HPV-Impfung auch von Mundhöhlenkrebs.

Klassifikation

TNM-Klassifikation

Hier vereinfacht dargestellt. In der TNM-Klassifikation wird das p16-positive OPC separat geführt, insbesondere hat die ECE (extracapsular extension, Ausbreitung über die Lymphknoten(LK)-Kapsel hinaus, auch ENE für „extranoduläre Extension“) hier keine Bedeutung, wohingegen sie bei p16-negativen Tumoren ein wichtiger Risikofaktor ist: Sobald eine ECE vorliegt, ist es schon N3.

• T1: Tumor =< 2 cm; falls N0 M0: Stadium I, falls N1 M0: Stadium III
• T2: 2 cm < Tumor =< 4 cm; falls N0 M0: Stadium II, falls N1 M0: Stadium III
• T3: 4 cm < Tumor; mit N0 M0 Stadium III
• T4a/b: Invasion benachbarter Strukturen (Knochen, Muskeln, Halsweichteile, Haut etc.)
• N1: solitärer, ipsilateraler LK =< 3 cm und ECE -
• N2a: 3 cm < solitärer, ipsilateraler LK =< 6 cm und ECE -
• N2b: multiple, ipsilaterale LK =< 6 cm und ECE -
• N2c: bilaterale LK =< 6 cm und ECE -
• N3: 6 cm < LK oder ECE +

pN-Klassifikation beim p16-positiven OPC

• cN0/pN0: keine regionären LK-Metastasen
• cN1: LK-Metastasen ipsilateral < 6 cm, pN1: bis 4 LK
• cN2: LK-Metastasen kontralateral/bilateral < 6 cm, pN2: mehr als 4 LK
• cN3: LK-Metastasen > 6 cm

Stadien

• I: T1 N0 M0
• II: T2 N0 M0
• III: T1-3 N1 M0, T3 N0 M0
• IVA: T1-3 N2 M0, T4a N0-2 M0
• IVB: T1-4 N3 M0, T4b N0-3 M0
• IVC: T1-4 N0-3 M1

Histologie

Nicht Nasopharynxkarzinom

Weit überwiegend (90-95 %) Plattenepithelkarzinome (PEC) mit enoralen Dysplasien als Vorstufen, letztere meist nicht erkannt, da die Patienten oft selten etwa einen Zahnarzt aufsuchen. Selten andere Histologien: Adenokarzinom, Azinuszellkarzinom, adenoid-zystisches Karzinom, Mischtumoren u.a.

Nasopharynxkarzinom

• Verhornendes PEC, EBV negativ: 25 %, WHO-Typ 1
• Nicht verhornendes PEC, EBV positiv: 12 %, WHO-Typ 2
• Undifferenziertes Karzinom, EBV positiv: 63 %, WHO-Typ 3, Synonyme: lymphoepitheliales Karzinom, Schmincke-Regaud-Tumor
• Selten: Adenokarzinom, Lymphom, Weichteilsarkom

Klinik

Nicht Nasopharynxkarzinom

• bei Oro- und Hypopharynxkarzinom typisches Erstsymptom: schmerzlose Schwellung der zervikalen LK
• sonst: Heiserkeit (Larynxkarzinom DD Bronchialkarzinom!), Zahnlockerung/Zahnprobleme, Globus-/Fremdkörpergefühl, selten Luftnot
• Tumor wächst lokal und mit Invasion in die umgebenden Gefäße, Nerven, Knochen; selten und spät Fermetastasen

Nasopharynxkarzinom

• bleibt lange asymptomatisch
• mögliche Erstsymptome: Metastasen in zervikalen LK, Epistaxis, behinderte Nasenatmung, Paukenerguss, Otitis
• Infiltration Sinus sphenoidalis, Schädelbasis; Affektion Hirnnerven III-VI (Augenbewegungen und Trigeminus), Hirnnerven IX-XII und Grenzstrang
• häufiger Fernmetastasen

Diagnostik

• Inspektion, Palpation
• HNO-Untersuchung
• Bei glottischem Tumor: Stroboskopie
• Sonographie der zervikalen LK
• Röntgen Thorax/Sono Abdomen oder gleich CT Hals/Thorax/(Abdomen)
• ggfs. (diffusionsgewichtete) MRT, MRT vor allem beim Nasopharynxkarzinom
• Panendoskopie
• bei lokal fortgeschrittenem Tumor oder LK-Metastasen bei unklarem Primarius (CUP-Syndrom): PET/CT
• p16-Status, vor allem beim OPC und CUP-Syndrom
• beim lymphoepithelialen Karzinom Bestimmung EBV-AK

Therapie (Nicht Nasopharynxkarzinom)

• Interdisziplinäre Fallkonferenz, auf der jeder Patient besprochen wird
• Operation vs. primäre Radiochemotherapie: Resektabilität? Organerhalt? Möglichkeit der Rekonstruktion?
• In der Regel keine Operation bei deutlicher Infiltration von Schädelbasis, oberem Epipharynx, Fossa pterygopalatina, Aa. carotides, Wirbelsäule, Mediastinum: Meist keine R0-Resektion möglich.
• Trotz aussichtsreicher Studien noch keine Therapierelevanz des p16-Status, bisher dieselbe Therapie für HPV positive wie negative Tumore.

Prinzipien

Operation

• Mindestens Tumoren bis T3 N1 M0 (Stadium III) sind kurativ operabel.
• Verschiedene Indikationen zur verschiedenen Ausmaßen einer LK-Entfernung (Neck Dissection)
• Bei Hypopharynx- und Larynxkarzinom heute meist organerhaltende Operation mit endoskopischer Laserresektion.
• Schnellschnitt während der OP!
• Sicherheitsabstand zum Tumor mindestens 5 mm empfohlen (Glottis 1-2 mm), sonst (close margin) hohe Rezidivrate.

Radiotherapie

• Primäre Therapie als Radiochemotherapie (RCT) bei fortgeschrittenen/inoperablen/nicht-R0-operablen Tumoren sowie stets beim Nasopharynxkarzinom
• Bei weniger ausgedehnten Tumoren Operation und oft adjuvante Radio(chemo)therapie (R(C)T):
  • pT1-2 pN0: keine adjuvante RT
  • pT1-2 pN1: adjuvante RT im Einzelfall sinnvoll (Tumorboard)
  • pT3-4 oder pN2-3 oder L1/Pn1/V1 oder knappe Resektion: adjuvante RT sinnvoll, evtl. als RCT
  • R1 oder R2 oder ECE: adjuvante RCT sinnvoll

Multimodale Therapie

• Kurative Therapie: RCT mit 5-FU und Cis-/Carboplatin oder Mitomycin bei lokal fortgeschrittenem Karzinom
• Nur im Einzelfall oder in Studien: Induktionschemotherapie vor OP oder definitiver RCT mit Docetaxel/Cisplatin/5-FU (TPF-Schema). Dies ist eine bessere Induktionstherapie als nur Cisplatin/5-FU (PF-Schema), allerdings nicht besser als eine direkt begonnene RCT.
• Palliative Therapie: Alleinig oder mit Antikörper-Gabe kombiniert im Fall eines nicht mehr kurativ chirurgisch oder radiotherapeutisch behandelbaren Rezidivs oder bei metastasierter Erkrankung Cis- oder Carboplatin und 5-FU und Cetuximab, gefolgt von Cetuximab-Erhaltungstherapie (EXTREME-Schema)
• Immuntherapien:
  • Cetuximab: zur RT bei Kontraindikation zur Applikation einer Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren oder im Rahmen des EXTREME-Schemas
  • Nivolumab: bei rezidiviertem oder metastastasiertem Tumor Zweitlinientherapie, unabhängig von PD-L1-Expression, verlängert OS
  • Pembrolizumab: bei PD-L1-Expression (TPS >= 50 %) Monotherapie bei rezidiviertem oder metastasiertem Tumor bei Progress unter/nach Therapie mit platinhaltiger Chemotherapie

Operable Tumorstadien

Operative Therapie

• Neck Dissection (ND):
  • Radikale ND: Level I-V, N. accessorius, V. jugularis, M. sternocleidomastoideus
  • Modifizierte radikale ND: Level I-V, Erhalt einer/mehrerer nicht lymphatischer Strukturen
  • Selektive ND: weniger als Level I-V, bei Mundhöhlenkarzinom in der Regel Level I-III
  • Erweiterte ND: Entfernung zusätzlicher LK-Gruppen oder nicht lymphatischer Strukturen

Strahlentherapie

• Anstelle einer Operation bei Narkoserisiko oder Ablehnung bei Stadien T1/2 N0
  • Oropharynx u. a.: 60-70 Gy a 2 Gy
  • Glottisches Larynxkarzinom: T1: 63 Gy a 2,25 Gy, T2: 67,5 Gy a 2,25 Gy
  • kleine, gut erreichbare Tumoren: Brachytherapie (alleinig oder als Boost)
• Postoperative RCT: bei fortgeschrittenen Tumoren (pT3/4, N2/3, >= 2 LK-Metastasen, LK > 3 cm, LK Level IV oder V) oder Risikokonstellation (R1/2, ECE, Pn1, L1, Tumor direkt am Knochen anliegend), Chemotherapie mit Cisplatin
• Postoperative RT: bei Kontraindikation für Chemotherapie oder schlechtem AZ
• Dosierung adjuvanter RT: 60-66 Gy a 2 Gy auf Tumorbett und befallene LK-Regionen, 50-54 Gy auf nicht befallene LK-Regionen
• Adjuvante RT/RCT sollte 4-6 Wochen nach Operation beginnen und innerhalb 7 Wochen abgeschlossen sein, möglichst keine Pausen

Inoperable Tumorstadien

• Multimodale Therapie, in der Regel Radiochemotherapie (bei Karnofsky > 80 %)
• Bei Kontraindikation oder Ablehnung einer Chemotherapie hyperfraktionierte RT (2 x täglich RT mit mind. 6 h Abstand: morgens Tumor und LAG, nachmittags nur Tumor), alternativ 6 statt 5 Fraktionen pro Woche
• Konkomitante Chemotherapie mit Cisplatin/Carboplatin und 5-FU, bei Kontraindikation gegen Platin Mitomycin oder Cetuximab, bei Mukositis kein 5-FU
• Bei Kontraindikation gegen Chemotherapie Cetuximab (besser als alleinige RT), hohe Haut-Toxizität
• Therapie möglichst ohne Unterbrechungen, falls nötig lieber Chemotherapie als Bestrahlung pausieren
• Dosis: Tumor und befallene LK 66-70 Gy a 2 Gy, übrige LK 50-54 Gy
• Risiko: Sepsis durch Candida-Mykose. Mund spülen, frühzeitig (Ampho-)Moronal
• Tabak- und Alkoholkonsum unter RCT erhöht die Akut- und Spättoxizität.
• ab 2 Wochen: Mukositis mit Dysphagie. Spülung. Lidocain/Dexpanthenol-Stomatitislösung. Weiche Kost, Flüssignahrung, Ernährung über (vor Therapie angelegte) PEG-Sonde, parenterale Ernährung
• Palliative Therapie: Bei gutem AZ nach EXTREME-Schema, bei reduziertem AZ etwa Nivolumab oder Pembrolizumab. Weitere Standard-Monotherapien sind Methotrexat, Docetaxel und Cetuximab. Weniger wirksam, ohne Nachweis eines verlängerten OS ist die Kombination von Paclitaxel und Carboplatin.

Spezielle Lokalisationen

• Rezidiv: Bei Lokalrezidiv kleinvolumige RT, ggfs. mit begleitender Chemotherapie, evtl. stereotaktische RT oder Brachytherapie. Erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen (Fibrose, Stenose, Blutung).
• Oligometastasierung: Lokale Therapie (OP, RT) aller Tumormanifestationen kann zu Langzeitremission führen.
• Speicheldrüsenkarzinom: Operation unter Erhalt des N. facialis, bei R1/R2 adjuvante RT
• Adenoid-zystisches Karzinom: Falls Operation nicht möglich oder R1/R2 Bestrahlung mit Schwerionen oder Protonen zusätzlich zur Photonen-VMAT.

Therapie: Nasopharynxkarzinom

• T1-2 N0: alleinige RT bis 64-70 Gy a 1,8-2,0 Gy, LAG inklusive Level IV und V bis 50 Gy
• Lokal fortgeschrittene Stadien (III, IV): Induktionschemotherapie (3 Zyklen Gemcitabin/Cisplatin, alternativ Docetaxel/Cisplatin/5_FU (TPF)) verbessert Prognose 5 % und lokale Tumorkontrolle um 10 %. Dann RCT mit konkomitant Cisplatin weekly. (Alternativ gleich mit RCT starten.)
• Palliative Therapie: bei metastasierter Erkrankung Gemcitabin/Cisplatin
• Rezidiv: Operation oder neuerliche RCT prüfen

Nachsorge

• Die ersten 3 Jahre engmaschige Nachsorge, da Lokalrezidive und Zweittumoren (Mund, Ösophagus, Bronchien) häufig (bis 20 %) auftreten in Frühstadien besser behandelt werden können.
• Diagnostik: Sono Hals, Röntgen/CT Thorax, Panendoskopie
• Hilfe bei Beenden Tabak- und Alkoholkonsum
• Kontrolle Schilddrüse: Hypothyreose posttherapeutisch möglich (OP, RT)
• Kontrolle Hypophysenhormone nach RT bei Nasopharynxkarzinom

Prognose

• Heilung wird in frühen Stadien in der Regel erreicht und ist in fortgeschrittenen erreichbar.
• Bessere Prognose: glottische Larynxkarzinome und p16-positive OPC
• Die Prognose wird durch das Ausmaß des zervikalen LK-Befalls bemessen.
• 5-Jahres-Überleben im Mittel bei Larynxkarzinom etwa 60 %, bei Mundhöhlen- oder Rachenkarzinom etwa 55 %, bei Frauen jeweils etwas besser als bei Männern

Externe Links

Leitlinien

• www.onkologie.eu: Kopf-Hals-Tumore
• AWMF-Leitlinien: Mundhöhlenkarzinom
• AWMF-Leitlinien: Larynxkarzinom
• ESMO: Clinical Practice Guidelines Head and Neck cancers
• NCCN: Head and Neck cancers

Einzeldarstellungen

• Dionisi et al. 2019: Organs at risk's tolerance and dose limits for head and neck cancer re-irradiation: A literature review Dosislimits im Rezidivfall

Studien

Kopf-Hals-Tumore ohne Nasopharynxkarzinom

Rivera et al. 2014

Cetuximab in metastatic or recurrent head and neck cancer: the EXTREME trial

The Erbitux in First-Line Treatment of Recurrent or Metastatic Head and Neck Cancer (EXTREME) Phase III trial: Gegenüber Platin/5-FU allein bringt die Hinzunahme von Cetuximab bei etwa gleichen Nebenwirkungen einen signifikanten Vorteil im OS.

Keynote-048

• KEYNOTE-048: A Phase III Study of First-Line Pembrolizumab for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, ASCO 2019
• Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study

Bei Rezidiv oder metastasierter (und PD-L1-positiver) Erkrankung ist Pembrolizumab mit oder ohne begleitende Chemotherapie (Platin, 5-FU) Therapie der 1. Wahl. CPS hoch ist besonders gut.

Lee et al. 2021

Lee NY, Ferris RL, Psyrri A, et al.: Avelumab plus standard-of-care chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(4):450-462. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30737-3.

Avelumab zusätzlich zur Standardtherapie ergibt keine Verbesserung.

E3311

DEGRO: Literatur kommentiert: E3311

Eine Phase-II-Studie zur Deeskalation der postoperativen Therapie bei p16 (also wahrscheinlich HPV) positivem Oropharynxkarzinom. Es zeichnet sich ab, dass eine Dosis von 50 Gy genügen könnte. Es fehlt aber noch eine Phase-III-Studie. Das ist noch nichts für die tägliche Praxis.

Nasopharynxkarzinom

Tang et al. 2021

Elective upper-neck versus whole-neck irradiation of the uninvolved neck in patients with nasopharyngeal carcinoma: an open-label, non-inferiority, multicentre, randomised phase 3 trial

Beim Nasopharynxkarzinom N0-1 M0 ergibt ein Aussparen der elektiven Bestrahlung am unteren Hals eine vergleichbar gute Tumorkontrolle bei gleicher Akut-, aber geringerer Spättoxizität (Hypothyreose, Haut, Dysphagie).