Benutzer:Stolze Rose/Spielwiese/Fukuyama-Amin-Synthese

Die Fukuyama-Aminsynthese, auch Fukuyama-Mitsunobu-Reaktion genannt, ist eine Namensreaktion der organischen Chemie. Tohru Fukuyama und seine Mitarbeiter haben diese Synthese 1995 entdeckt. Es handelt sich um eine zweischrittige Synthese von sekundären Aminen aus primären Aminen.^[1]^[2]
Durch die Verwendung der Reagenzien Triphenylphosphan und Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) weist sie eine gewisse Ähnlichkeit zur Mitsunobu-Reaktion auf.^[1]^[2]

Übersichtsreaktion

Bei der Fukuyama-Aminsynthese handelt es sich um eine Schutzgruppen Reaktion. Üblicherweise wird o-Nitrobenzolsulfon chlorid als Schutzgruppe verwendet. Diese wird einfach die Fukuyama Sulfonamid Schutzgruppe genannt.^[3] Für die Übersichtlichkeit der folgenden Reaktion wird die Schutzgruppe nur verkürzt skizziert:

vereinfachte Übersichtsreaktion der Fukuyama-Aminsynthese

Die Reaktion benötigt ein neutrales Millieu. Außerdem muss ein Alkohol zugegeben werden. Dieser und das primäre Edukt ergeben dann das sekundäre Produkt. Katalysiert wird die Reaktion durch die Anwesenheit von Triphenylphosphan und Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD). Wobei die Verwendung von DIAD die Reaktion um einiges effizienter macht.^[4] Um das Produkt wieder von der Schutzgruppe zu lösen wird ein Gemisch aus Thiophenol und Kaliumcarbonat hinzugegeben.^[2]

Mechanimus

Der komplette Reaktionsmechanismus könnte nach Zerong Wang in seinem Buch Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents wie folgt aussehen:^[1]

Mechanismus der Fukuyama-Amin-Synthese

Zunächst wird die Schutzgruppe gebildet. Dazu reagiert das o-Nitrobenzolsulfonchlorid (2) mit dem primären Amin (1). Nach einigen Umlagerungen wird dann Chlorwasserstoff abgespalten. Jetzt kommt ein Gemisch aus Triphenylphosphan und DEAD zum Einsatz und deprotoniert das Stickstoff-Atom der Schutzgruppe 3. Es bildet sich ein Zwischenprodukt 4. Im nächsten Schritt reagiert nur das protonierte Triphenylposphan-DEAD mit dem zugegeben Alkohol 5 zu einem weiteren Zwischenprodukt 6. Die beiden Zwischenprodukte 4 und 6 reagieren nun miteinander, sodass das Stickstoff-Atom nun zwei Alkylreste aufweist 7. Nun wird das schon oben erwähnt Gemisch aus Thiophenol und Kaliumcarbonat hinzugegeben. Das Thiophenol bindet sich an das Schwefel-Atom aus der Schutzgruppe. Das Stickstoff-Atom deprotoniert das Hydrogencarbonat und spaltet sich so von der Schutzgruppe ab. Es bildet sich ein sekundäres Amin (8).^[2]

Anwendung

Diese Reaktion wird zur Synthese von sekundären und tertiären Aminen verwendet. Außerdem können auch Polyamide hergestellt werden. Besonders gut geeignet ist sie für Festphasensynthesen.^[1] Besonders gut läuft die Synthese von N-Methyl Aminosäuren aus aliphatischen und aromatischen Aminosäuren, wie zum Beispiel Alanin, Valin oder Tryptophanab. Hierbei werden sehr hohe Ausbeuten sowie eine hohe Reinheit erzielt.^[5]

Kritik

Die Fukuyama-Synthese ist ein reines Laborverfahren. Trotz hoher Ausbeuten ist die Atomökonomie der Fukuyama-Synthese, wegen der Bildung stöchiometrischer Mengen mehrerer Abfallstoffe, so schlecht, dass niemand eine technische Synthese für sekundäre Amine basierend auf dieser Reaktion realisiert.^[5]^[2]

Einzelnachweis

↑ ^a ^b ^c ^d Zerong Wang: Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. John Wiley & Sons, New Jersey '''2009''', ISBN 978-0-471-70450-8, S. 1159–1163.
↑ ^a ^b ^c ^d ^e Tohru Fukuyama, Chung-Kuang Jow, Mul Cheung: 2- and 4-Nitrobenzenesulfonamides: Exceptionally Versatile Means for Preparation of Secondary Amines and Protection of Amines. In: Tetrahedron Lett. Band 36, '''1995''', S. 6373–6374. doi:10.1021/ol100914b
↑ Xiaodong Lin, Hilary Dorr, John M. Nuss: Utilization of Fukuyama’s sulfonamide protecting group for the synthesis of N-substituted alpha-amino acids and derivatives. In: Tetrahedron Lett. Band 41, '''2000''', S. 3309–3313. doi:10.1016/S0040-4039(00)00424-X
↑ Yosup Rew, Murray Goodman: Solid-Phase Synthesis of Amine-Bridged Cyclic Enkephalin Analogues via On-Resin Cyclization Utilizing the Fukuyama-Mitsunobu Reaction. In: J. Org. Chem. Band 67, '''2002''', S. 8820–8826. doi:10.1021/jo020447l
↑ ^a ^b Lihu Yang, Kuenley Chiu: Solid Phase Synthesis of Fmoc N-Methyl Amino Acids:Application of the Fukuyama Amine Synthesis. In: Tetrahedron Lett. Band 38, '''1997''', S. 7307–7310. doi:10.1016/S0040-4039(97)01774-7

[Wang-1] Zerong Wang: Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. John Wiley & Sons, New Jersey '''2009''', ISBN 978-0-471-70450-8, S. 1159–1163.

[Fukuyama-2] Tohru Fukuyama, Chung-Kuang Jow, Mul Cheung: 2- and 4-Nitrobenzenesulfonamides: Exceptionally Versatile Means for Preparation of Secondary Amines and Protection of Amines. In: Tetrahedron Lett. Band 36, '''1995''', S. 6373–6374. doi:10.1021/ol100914b

[3] Xiaodong Lin, Hilary Dorr, John M. Nuss: Utilization of Fukuyama’s sulfonamide protecting group for the synthesis of N-substituted alpha-amino acids and derivatives. In: Tetrahedron Lett. Band 41, '''2000''', S. 3309–3313. doi:10.1016/S0040-4039(00)00424-X

[4] Yosup Rew, Murray Goodman: Solid-Phase Synthesis of Amine-Bridged Cyclic Enkephalin Analogues via On-Resin Cyclization Utilizing the Fukuyama-Mitsunobu Reaction. In: J. Org. Chem. Band 67, '''2002''', S. 8820–8826. doi:10.1021/jo020447l

[Yang-5] Lihu Yang, Kuenley Chiu: Solid Phase Synthesis of Fmoc N-Methyl Amino Acids:Application of the Fukuyama Amine Synthesis. In: Tetrahedron Lett. Band 38, '''1997''', S. 7307–7310. doi:10.1016/S0040-4039(97)01774-7

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]