Beta-Sekretase-Inhibitor

Beta-Sekretase-Inhibitoren (engl.: BACE Inhibitors) sind potenzielle Arzneistoffe für eine zukünftige Therapie der Alzheimer-Krankheit. Zurzeit ist kein Medikament, das auf diesem Ansatz basiert, zugelassen.

Wirkprinzip

Der Wirkungsmechanismus besteht in einer Inhibierung (Blockierung) der Funktion der Beta-Sekretase (BACE1). Das Enzym Beta-Sekretase spielt bei der Spaltung des Amyloid-Precursor-Proteins (APP) eine wichtige Rolle. Das durch die Spaltung entstehende Beta-Amyloid-Peptid führt zur Bildung von senilen Plaques, die letztlich zur Alzheimer-Krankheit führen.

Die Idee, über die Inhibierung der Beta-Sekretase potenzielle Wirkstoff gegen die Alzheimer-Krankheit zu entwickeln, stammt aus den späten 1990er Jahren. Mit dem Verständnis der molekularen Vorgänge bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit, wurde die Beta-Sekretase als Target identifiziert.^[1]^[2]

Stand der Wirkstoffentwicklung

Beta-Sekretase-Inhibitoren befinden sich noch in frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung. Nach allgemeiner Einschätzung von Experten ist ein Medikament gegen die Alzheimer-Krankheit auf der Basis eines Beta-Sekretase-Inhibitors erst ab frühestens 2018 auf dem Markt erhältlich.^[3] Das US-amerikanische Pharmaunternehmen Merck (MSD) führt eine Phase II/III Studie durch.^[4] Auch das japanische Pharmaunternehmen Eisai (Entwickler von Donepezil) hat einen BACE Inhibitor (E2609) in der klinischen Entwicklung.^[5]

Im Juli 2019 gaben Amgen und Novartis bekannt, dass sie die gemeinsame Entwicklung des BACE1 Inhibitors CNP520 (Umibecestat) eingestellt haben.^[6]

Weitere potenzielle Kandidaten zur Therapie der Alzheimer-Krankheit sind Gamma-Sekretase-Inhibitoren und die als „Alzheimer-Impfung“ bezeichnete aktive oder passive Immunisierung gegen beta-Amyloid.^[7]

Literatur

J. Varghese: BACE: Lead Target for Orchestrated Therapy of Alzheimer's Disease, John Wiley & Sons; Auflage: 1. Auflage (19. März 2010), ISBN 978-0470293423
Rajendran L, Schneider A, Schlechtingen G, et al.: Efficient inhibition of the Alzheimer's disease beta-secretase by membrane targeting. In: Science. 320. Jahrgang, Nr. 5875, April 2008, S. 520–3, doi:10.1126/science.1156609, PMID 18436784.
Membrananker steigert Wirksamkeit eines experimentellen Alzheimermedikamentes. In: Deutsches Ärzteblatt vom 25. April 2008
Lecanu L, Papadopoulos V: Cutting-edge patents in Alzheimer's disease drug discovery: anticipation of potential future treatments. In: Recent Pat CNS Drug Discov. 2. Jahrgang, Nr. 2, Juni 2007, S. 113–23, PMID 18221222.
Ghosh AK, Bilcer G, Hong L, Koelsch G, Tang J: Memapsin 2 (beta-secretase) inhibitor drug, between fantasy and reality. In: Curr Alzheimer Res. 4. Jahrgang, Nr. 4, September 2007, S. 418–22, PMID 17908045.

Einzelnachweise

↑ Vassar R, Bennett BD, Babu-Khan S, et al.: Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE. In: Science. 286. Jahrgang, Nr. 5440, Oktober 1999, S. 735–41, PMID 10531052.
↑ Vassar R: Beta-secretase (BACE) as a drug target for Alzheimer's disease. In: Adv Drug Deliv Rev. 54. Jahrgang, Nr. 12, Dezember 2002, S. 1589–602, PMID 12453676.
↑ Evin G, Kenche VB: BACE inhibitors as potential therapeutics for Alzheimer's disease. In: Recent Pat CNS Drug Discov. 2. Jahrgang, Nr. 3, November 2007, S. 188–99, PMID 18221231.
↑ Merck Initiates Phase II/III Study of Investigational BACE Inhibitor, MK-8931, for Treatment of Alzheimer's Disease (Memento vom 27. Februar 2017 im Internet Archive), Pressemeldung Merck vom 3. Dezember 2012
↑ EISAI presents first clinical data for BACE Inhibitor E2609 at Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2012, Pressemeldung Eisai vom 19. Juli 2012
↑ Amgen, Novartis And Banner Alzheimer's Institute Discontinue Clinical Research Program With BACE Inhibitor CNP520 For Alzheimer's Prevention, PM Amgen vom 11. Juli 2019, abgerufen am 12. Juli 2019
↑ Evin G, Sernee MF, Masters CL: Inhibition of gamma-secretase as a therapeutic intervention for Alzheimer's disease: prospects, limitations and strategies. In: CNS Drugs. 20. Jahrgang, Nr. 5, 2006, S. 351–72, PMID 16696577.

[1] Vassar R, Bennett BD, Babu-Khan S, et al.: Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE. In: Science. 286. Jahrgang, Nr. 5440, Oktober 1999, S. 735–41, PMID 10531052.

[2] Vassar R: Beta-secretase (BACE) as a drug target for Alzheimer's disease. In: Adv Drug Deliv Rev. 54. Jahrgang, Nr. 12, Dezember 2002, S. 1589–602, PMID 12453676.

[3] Evin G, Kenche VB: BACE inhibitors as potential therapeutics for Alzheimer's disease. In: Recent Pat CNS Drug Discov. 2. Jahrgang, Nr. 3, November 2007, S. 188–99, PMID 18221231.

[4] Merck Initiates Phase II/III Study of Investigational BACE Inhibitor, MK-8931, for Treatment of Alzheimer's Disease (Memento vom 27. Februar 2017 im Internet Archive), Pressemeldung Merck vom 3. Dezember 2012

[5] EISAI presents first clinical data for BACE Inhibitor E2609 at Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2012, Pressemeldung Eisai vom 19. Juli 2012

[6] Amgen, Novartis And Banner Alzheimer's Institute Discontinue Clinical Research Program With BACE Inhibitor CNP520 For Alzheimer's Prevention, PM Amgen vom 11. Juli 2019, abgerufen am 12. Juli 2019

[7] Evin G, Sernee MF, Masters CL: Inhibition of gamma-secretase as a therapeutic intervention for Alzheimer's disease: prospects, limitations and strategies. In: CNS Drugs. 20. Jahrgang, Nr. 5, 2006, S. 351–72, PMID 16696577.

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