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Everolimus

Arzneistoff

Everolimus (RAD-001) ist ein Immunsuppressivum mit Makrolidstruktur (makrocyclisches Lacton) und gehört zur Medikamentenklasse der mTOR-Inhibitoren. Es wird von Novartis in der Transplantationsmedizin unter den Namen Certican® oder Votubia® (Europa) und Zortress® (USA) und in der Onkologie unter dem Namen Afinitor® vertrieben.

Strukturformel
Strukturformel von Everolimus
Allgemeines
Freiname Everolimus
Andere Namen
  • RAD-001
  • IUPAC: Dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-penton
Summenformel C53H83NO14
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 159351-69-6
EG-Nummer (Listennummer) 621-003-9
ECHA-InfoCard 100.149.896
PubChem 6442177
ChemSpider 21106307
DrugBank DB01590
Wikidata Q421052
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse
Eigenschaften
Molare Masse 958,224 g·mol−1
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]

Gefahr

H- und P-Sätze H: 372​‐​412
P: 273​‐​314[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Wirkungsmechanismus

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Everolimus ist ein Derivat des aus dem Streptomyzeten Streptomyces hygroscopicus isolierten Sirolimus (Rapamycin) und besitzt denselben Wirkungsmechanismus: Durch die Bildung eines Komplexes mit dem Protein mTOR („mammalian Target of Rapamycin“, deutsch etwa „Ziel des Rapamycin bei Säugetieren“), einer 282 kDa großen Serin/Threonin-Proteinkinase, wird dieses inaktiviert. mTOR ist Teil der beiden Proteinkomplexe mTORC1 und mTORC2, die über verschiedene Signaltransduktionswege unter anderem die Transkription und Translation diverser Proteine und damit die Proliferation vor allem von T-Lymphozyten vorantreiben. Durch die Inhibition von mTOR werden somit sowohl die Aktivierung als auch das Voranschreiten der T-Zellen von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus verhindert.[2]

Nebenwirkungen

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Die wichtigsten Nebenwirkungen von Everolimus sind Infektionen, die vor allem durch eine Myelosuppression mit daraus folgender Leukopenie bedingt sind. Daneben stehen auch Anämien und Thrombozytopenien im Vordergrund. Weitere häufige unerwünschte Wirkungen sind Wundheilungsstörungen,[3] Pneumonitis, Pleura- und Perikardergüsse sowie erhöhte Leberenzymwerte.

Anwendungsgebiete

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Everolimus wurde ursprünglich für die Indikation der prophylaktischen Immunsuppression nach einer Nieren- oder Herztransplantation entwickelt.[4][5][6][7][8][9] Hierfür wurde in der Europäischen Union 2003 die Zulassung in Kombination mit reduziert dosiertem Cyclosporin erteilt.[10] Nach einer weiteren Studie[11] erhielt es auch in den USA 2009 die Zulassung für den Einsatz bei Nierentransplantation.[12] In der Kombination mit niedrig dosierten Calcineurininhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus) zeigt die Substanz synergistische Effekte der Immunsuppression.[13] Hinzu kommt, dass beim Einsatz von Everolimus nach einer Organtransplantation deutlich niedrigere Infektionsraten mit dem Cytomegalievirus auftreten.[14] Allerdings kann die Wundheilung verzögert sein, insbesondere bei Patienten mit einem BMI über 32.[15] Everolimus wird in den USA unter dem Markennamen Zortress, in der EU und anderen Teilen der Welt unter dem Markennamen Certican vermarktet.

Seit dem 31. Oktober 2012 ist Everolimus auch in der Kombination mit Tacrolimus zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen bei Lebertransplantation zugelassen.[16][17][18] Außerdem ist Everolimus für die Second-line-Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom[19] zugelassen, wie daneben inzwischen auch für die Behandlung des mit der Tuberösen Sklerose assoziierten subependymalen Riesenzellastrozytoms[20] und für die Behandlung von fortgeschrittenen oder metastasierten neuroendokrinen Pankreastumoren.[21]

Weiterhin wurden klinische Studien zum Einsatz bei Patienten mit Brustkrebs,[22][23] mit Magenkrebs,[24] mit Leberzellkrebs[25] sowie mit malignen Lymphomen[26][27] durchgeführt. Darüber hinaus wurde über die Verwendung von Everolimus bei einer refraktären chronischen Graft-versus-Host-Reaktion berichtet.[28]

In der Kardiologie werden die anti-proliferativen Effekte des Everolimus ausgenutzt, um Wiederverengungen (Restenosen) durch eine Hyperplasie der Gefäß-Intima nach Implantation eines Stents in den Herzkranzgefäßen zu verhindern. Mit Everolimus beschichtete Stents zeigen in mehreren Studien die Ausbildung von weniger Restenosen im Vergleich zum konventionellen Metallstent.[29] Jedoch besteht die Gefahr einer Stentthrombose, da Everolimus auch die Neubildung der Neointima verhindert und sich so über einen längeren Zeitraum Thrombozyten an dem Stent ansetzen und den Stent verschließen können.

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Einzelnachweise

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  1. ↑ a b Datenblatt Everolimus bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 28. Oktober 2016 (PDF).
  2. ↑ M. H. Voss, A. M. Molina, R. J. Motzer: mTOR inhibitors in advanced renal cell carcinoma. In: Hematol Oncol Clin North Am. Band 25, 2011, S. 835–852.
  3. ↑ B. Nashan, F. Citterio: Wound Healing Complications and the Use of Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors in Kidney Transplantation: A Critical review of the literature. In: Transplantation. 30. Aug 2012. PMID 22941182
  4. ↑ Š. Vítko et al.: Everolimus (Certican) 12-month safety and efficacy versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant recipients. In: Transplantation. Band 78, 2004, S. 1532.73. PMID 15599319
  5. ↑ Š. Vítko et al.: Three-year efficacy and safety results from a study of everolimus versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant patients. In: Am J Transplant. Band 5, 2005, S. 2521. PMID 16162203
  6. ↑ M. I. Lorber et al.: Everolimus versus mycophenolate mofetil in the prevention of rejection in de novo renal transplant recipients: a 3-year randomized, multicenter, phase III study. In: Transplantation. Band 80, 2005, S. 244. PMID 16041270
  7. ↑ H. J. Eisen et al.: Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. In: N Engl J Med. Band 349, 2003, S. 847. PMID 12944570
  8. ↑ B. Nashan, J. Curtis, C. Ponticelli et al.: Everolimus and reduced-exposure cyclosporine in de novo renal-transplant recipients: a three-year phase II, randomized, multicenter, open-label study. In: Transplantation. Band 78, 2004, S. 1332. PMID 15548972
  9. ↑ B. Nashan: The role of Certican (everolimus, rad) in the many pathways of chronic rejection. In: Transplant Proc. Band 33, 2001, S. 3215. PMID 11750380
  10. ↑ Neue Medikamente in Pipeline 2003 Everolimus (Certican®): Immunsuppression bei Transplantationen (Memento vom 18. Juni 2014 im Internet Archive)
  11. ↑ H. Tedesco Silva Jr et al.: Everolimus plus reduced- exposure CsA versus mycophenolic acid plus standard-exposure CsA in renal-transplant recipients. In: Am J Transplant. Band 10, 2010, S. 1401. PMID 20455882
  12. ↑ dailymed: WARNING: IMMUNOSUPPRESSION AND RENAL FUNCTION, April 2010.
  13. ↑ J. M. Campistol et al.: Everolimus and long-term outcomes in renal transplantation. In: Transplantation. Band 92, Nr. 3 Suppl, 15. Aug 2011, S. S3–S26. PMID 21799392
  14. ↑ B. Nashan et al.: Review of Cytomegalovirus Infection Findings With Mammalian Target of Rapamycin Inhibitor-Based Immunosuppressive Therapy in De Novo Renal Transplant Recipients. In: Transplantation. Band 93, 2012, S. 1075–1085. PMID 22683823
  15. ↑ B. Nashan, F. Citterio: Wound Healing Complications and the Use of Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors in Kidney Transplantation: A Critical review of the literature. In: Transplantation. 30. Aug 2012. PMID 22941182
  16. ↑ journalMED: Zulassung für Everolimus in der Lebertransplantation vom 8. November 2012.
  17. ↑ L. Fischer et al.: A randomized, controlled study to assess the conversion from calcineurin-inhibitors to everolimus after liver transplantation - PROTECT. In: Am J Transplant. Band 12, Nr. 7, 2012, S. 1855–1865. PMID 22494671
  18. ↑ P. De Simone et al.: Everolimus With Reduced Tacrolimus Improves Renal Function in De Novo Liver Transplant Recipients: A Randomized Controlled Trial. In: Am J Transplant. 6. Aug 2012. doi:10.1111/j.1600-6143.2012.04212.x. PMID 22882750
  19. ↑ C. Battelli, D. C. Cho: mTOR inhibitors in renal cell carcinoma. In: Therapy. Band 8, 2011, S. 359–367.
  20. ↑ S. G. Turner, K. B. Peters, J. J. Vredenburgh, A. Desjardins, H. S. Friedman, D. A. Reardon: Everolimus tablets for patients with subependymal giant cell astrocytoma. In: Expert Opin Pharmacother. Band 12, 2011, S. 2265–2269.
  21. ↑ M. H. Kulke, J. Bendell, L. Kvols, J. Picus, R. Pommier, J. Yao: Evolving diagnostic and treatment strategies for pancreatic neuroendocrine tumors. In: J Hematol Oncol. Band 4, 2011, S. 1–8.
  22. ↑ P. K. Morrow, G. M. Wulf, J. Ensor, D. J. Booser, J. A. Moore, P. R. Flores, Y. Xiong, S. Zhang, I. E. Krop, E. P. Winer, D. W. Kindelberger, J. Coviello, A. A. Sahin, R. Nuñez, G. N. Hortobagyi, D. Yu, F. J. Esteva: Phase I/II study of trastuzumab in combination with everolimus (RAD001) in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who progressed on trastuzumab-based therapy. In: J Clin Oncol. Band 29, 2011, S. 3126–3132.
  23. ↑ Novartis reports data at EBCC-9 for secondary survival endpoint of Afinitor trial in HR+/HER2- advanced breast cancer (Memento vom 24. April 2015 im Internet Archive), PM Novartis vom 19. März 2014, abgerufen am 20. März 2014.
  24. ↑ T. Lim, J. Lee, D. J. Lee, H. Y. Lee, B. Han, K. K. Baek, H. K. Ahn, S. J. Lee, S. H. Park, J. O. Park, Y. S. Park, H. Y. Lim, K. M. Kim, W. K. Kang: Phase I trial of capecitabine plus everolimus (RAD001) in patients with previously treated metastatic gastric cancer. In: Cancer Chemother Pharmacol. Band 68, 2011, S. 255–262.
  25. ↑ A. X. Zhu, T. A. Abrams, R. Miksad, L. S. Blaszkowsky, J. A. Meyerhardt, H. Zheng, A. Muzikansky, J. W. Clark, E. L. Kwak, D. Schrag, K. R. Jors, C. S. Fuchs, A. J. Iafrate, D. R. Borger, D. P. Ryan: Phase 1/2 study of everolimus in advanced hepatocellular carcinoma. In: Cancer. [Epub ahead of print], 2011.
  26. ↑ P. Argyriou, P. Economopoulou, S. Papageorgiou: The Role of mTOR Inhibitors for the Treatment of B-Cell Lymphomas. In: Adv Hematol. Band 435342, 2012, S. 1–13.
  27. ↑ T. E. Witzig, C. B. Reeder, B. R. LaPlant, M. Gupta, P. B. Johnston, I. N. Micallef, L. F. Porrata, S. M. Ansell, J. P. Colgan, E. D. Jacobsen, I. M. Ghobrial, T. M. Habermann: A phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed aggressive lymphoma. In: Leukemia. Band 25, 2011, S. 341–347.
  28. ↑ S. Mielke, M. Lutz, J. Schmidhuber, M. Kapp, D. Ditz, J. Ammer, H. Einsele, G. U. Grigoleit, E, Holler, D. Wolff: Salvage therapy with everolimus reduces the severity of treatment-refractory chronic GVHD without impairing disease control: A dual center retrospective analysis. In: Bone Marrow Transplant. Band 49, Nr. 11, November 2014, S. 1412–1418. doi:10.1038/bmt.2014.170 PMID 25089598.
  29. ↑ Everolimus-Koronarstent erweist sich im Vergleich als überlegen. In: Ärzte Zeitung. 3. Dezember 2009. (aerztezeitung.de)
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