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Forkhead-Box-Protein O3

Protein in Homo sapiens

Das Forkhead-Box-Protein O3 (FOXO3, ältere Bezeichnungen sind unter anderem FOXO3A, FKHRL1 oder AF6q21) ist ein Transkriptionsfaktor in Tieren und Pilzen, der im Menschen vom FOXO3-Gen codiert wird. Das FOXO3-Gen wird in populär- oder nicht-wissenschaftlichen Veröffentlichungen häufig als Alters-Gen, Greisen-Gen oder Methusalem-Gen bezeichnet.[2][3][4]

Forkhead-Box-Protein O3
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 673 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name FOXO3
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Übergeordnetes Taxon Tiere, Pilze[1]

Lage, Aufbau und Funktion

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Das Genprodukt von FOXO3 gehört zur Familie der Forkhead-Box-Proteine. Es ist ein Transkriptionsfaktor, der sich im Zellkern an bestimmte Stellen der DNA heftet und so die Transkription von Genen beeinflusst. Zur FOXO-Familie gehören beim Menschen noch FOXO1, FOXO4 und FOXO6.

Das FOXO3-Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 6 Genlocus q21. Ein Pseudogen ist auf Chromosom 17 Genlocus p11. FOXO3 besteht aus mindestens drei Exons und zwei Introns. Es belegt mindestens 90 kb.[5] Das Genprodukt besteht aus 673 Aminosäuren.[6]

Akuter Nahrungsentzug bewirkt bei Mäusen eine erhöhte Expression von Sirtuin-1 und von FOXO3. Dadurch wird die Widerstandsfähigkeit der Zellen gegen oxidativen Stress erhöht. Das Abschalten des FOXO3-Gens (Gen-Knockout) bewirkt, dass das Enzym Sirtuin-1 bei Nahrungsentzug nicht vermehrt exprimiert wird. Die Stimulation der Sirtuin-1-Transkription durch FOXO3 wird durch zwei p53 Bindungsstellen im Sirtuin-1-Promotor vermittelt.[7]

FOXO3 und das Altern

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Durch Stress aktivierte Proteinkinasen, wie JNK und p38, können die Expression von FOXO3 stimulieren. Dies wiederum führt zu vermindertem Zellwachstum und verminderter Zellteilung, unter anderem durch Inhibierung von Akt/PKB. Die Zelle geht in den Zustand der Quieszenz. FOXO3 erhöht zudem die Expression der antioxidativen Enzyme Mangan-Superoxid-Dismutase (MnSOD) und Eisen-Superoxid-Dismutase (FeSOD), sowie der Katalase.[8] Allerdings kann FOXO3 auch die Apoptose (programmierter Zelltod) in Gang setzen.[9]

Für Aufsehen sorgte 2009 die Studie einer Kieler Forschergruppe um Friederike Flachsbart, Almut Nebel und Stefan Schreiber, bei der DNA-Proben von 388 hundertjährigen Deutschen mit 731 jüngeren Personen verglichen wurden.[10] Auffällig war dabei, dass ein bestimmtes Allel des FOXO3-Gens bei den Hundertjährigen besonders häufig anzutreffen ist.[11]

In der Presse wurden danach Begriffe wie Langlebigkeits-Gen, Alters-Gen, Greisen-Gen oder Methusalem-Gen verwendet.[12][13][14] Bereits im September 2008 hatte eine US-amerikanische Forschergruppe festgestellt, dass der FOXO3-Genotyp einen erheblichen Einfluss auf die Lebenserwartung eines Menschen hat.[15] Studien in anderen Ländern kamen zu gleichen Ergebnissen.[16]

Wiederum Forscher der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) identifizierten 2012 das FoxO-Gen als Verursacher potentieller Unsterblichkeit bei Süßwasserpolypen.[17][18] Damit ist gezeigt, dass FOXO-Proteine mit ihrer Funktion als wichtige Transkriptionsfaktoren in der Evolution der Tiere konserviert wurden, deren Auswirkung bei langlebigen Menschen besonders auffällt.

Nicht-wissenschaftliche Berichte geben den Sachverhalt um FOXO3 mitunter falsch wieder. Deswegen sei klargestellt: Jeder Mensch hat dieses Gen in seinem Genom. Bei den besonders langlebigen Menschen wurden jedoch zwei single-nucleotid Varianten dieses Gens gefunden und ihre Funktion im Experiment bestätigt. Nur diese Varianten des FOXO3-Gens tragen zur auffällig erhöhten Lebensdauer dieses Personenkreises bei.[19][20]

Literatur

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  • Brian J Morris, Donald Craig Willcox, Timothy A Donlon, Bradley J Willcox: FOXO3: A major gene for human longevity – A mini-review. In: Gerontology 61(6)/2015: 515–525. doi: 10.1159/000375235.
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Einzelnachweise

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  1. ↑ Homologe bei inParanoid
  2. ↑ Neues vom Greisen-Gen. In: Spiegel Online vom 3. Februar 2009.
  3. ↑ "Methusalem-Gen" identifiziert. In: scinexx vom 4. Februar 2009
  4. ↑ Gen für ein langes Leben entdeckt. In: Die Welt vom 2. Februar 2009.
  5. ↑ M. J. Anderson u. a.: Cloning and characterization of three human forkhead genes that comprise an FKHR-like gene subfamily. In: Genomics 47, 1998, S. 187–199. PMID 9479491.
  6. ↑ Forkhead-Box-Protein O3. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  7. ↑ S. Nemoto u. a.: Nutrient availability regulates SIRT1 through a forkhead-dependent pathway. In: Science 306, 2004, S. 2105–2108. PMID 15604409.
  8. ↑ L. Rensing: Von welchen zellulären Faktoren wird das Altern bestimmt? Die Grenzen der Lebensdauer. In: Biol Unserer Zeit 3, 2007, S. 190–199. doi:10.1002/biuz.200610337
  9. ↑ B. M. Burgering und R. H. Medema: Decisions on life and death: FOXO Forkhead transcription factors are in command when PKB/Akt is off duty. In: J Leukoc Biol 73, 2003, S. 689–701. PMID 12773501 (Review).
  10. ↑ F. Flachsbart u. a.: Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians. In: PNAS 106/2009: S. 2700–2705. PMID 19196970.
  11. ↑ Länger leben mit dem "Langlebigkeits-Gen". Pressemitteilung der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel vom 2. Februar 2009.
  12. ↑ Methusalem-Gen auf der Spur. In: Der Stern vom 3. Februar 2009.
  13. ↑ Das Gen der 100-Jährigen. In: Focus vom 3. Februar 2009.
  14. ↑ G. Schütte: Auf der Suche nach den Methusalem-Genen. In: Die Welt vom 24. August 2009.
  15. ↑ B. J. Willcox, T. A. Donlon, Q. He, R. Chen, J. S. Grove, K. Yano, K. H. Masaki, D. C. Willcox, B. Rodriguez, J. D. Curb: FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 105, Nummer 37, September 2008, S. 13987–13992, doi:10.1073/pnas.0801030105, PMID 18765803, PMC 2544566 (freier Volltext).
  16. ↑ C. V. Anselmi: Association of the FOXO3A locus with extreme longevity in a southern Italian centenarian study. In: Rejuvenation Res 12, 2009, S. 95–104. PMID 19415983.
  17. ↑ Anna-Marei Boehm, Konstantin Khalturin, Friederike Anton-Erxleben, weitere 7 Autoren sowie Thomas C. G. Bosch: FoxO is a critical regulator of stem cell maintenance in immortal Hydra. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 109, Nummer 48, November 2012, S. 19697–19702, doi:10.1073/pnas.1209714109, PMID 23150562, PMC 3511741 (freier Volltext).
  18. ↑ FOCUS Online: Ist das Geheimnis ewiger Jugend gelüftet? Deutsche Forscher entdecken Unsterblichkeits-Gen.
  19. ↑ Friederike Flachsbart, Janina Dose, Liljana Gentschew, Claudia Geismann, weitere 29 Autoren sowie Almut Nebel: Identification and characterization of two functional variants in the human longevity gene FOXO3. In: Nature Communication 8/2017: 2063, 1–12. DOI: 10.1038/s41467-017-02183-y.
  20. ↑ Martina Drexler: Auf der Spur der Hundertjährigen. In: Kieler Nachrichten 15. Januar 2018: S. 11.
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