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Ganaxolon

chemische Verbindung

Ganaxolon ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der neuroaktiven Steroide (Neurosteroide). Unter dem Namen Ztalmy (Hersteller: Marinus Pharmaceuticals) ist er zugelassen zur oralen Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit einer CDKL5-Mangel-Erkrankung bei Patienten ab 2 Jahren. Dabei handelt es sich um eine sehr selten auftretende Erbkrankheit, die zu häufigen Krampfanfällen kurz nach der Geburt führt und eine schwere Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung zur Folge hat.

Strukturformel
Strukturformel von
Allgemeines
Freiname Ganaxolon[1]
Andere Namen
  • 3α-Hydroxy-3-methyl-5α-pregnan-20-on (WHO)
  • (3α,5α)-3-Hydroxy-3-methylpregnan-20-on
  • 1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-Hydroxy-3,10,13-trimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17tetradecahydro­cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanon
  • CCD-1042
Summenformel C22H36O2
Kurzbeschreibung

Weißes bis off-weißes kristallines Pulver[2]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 38398-32-2
EG-Nummer (Listennummer) 685-364-4
ECHA-InfoCard 100.210.937
PubChem 6918305
ChemSpider 5293511
DrugBank DB05087
Wikidata Q3758034
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N03AX27

Wirkstoffklasse

Steroid

Wirkmechanismus

GABAA-Modulator

Eigenschaften
Molare Masse 332,52 g·mol−1
Aggregatzustand

Fest[3]

Löslichkeit

Wenig löslich in Wasser[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[4]
keine GHS-Piktogramme

H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze[4]
Toxikologische Daten

3,46 mg·kg−1 (TDLo, Ratte, s.c.)[4]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Eigenschaften

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Ganaxolon ist das synthetische 3β-methylierte Derivat des endogenen Neurosteroids Allopregnanolon (3α,5α-Tetrahydroprogesteron, Brexanolon), eines Metaboliten des Gelbkörperhormons Progesteron. Es hat eine mit Allopregnanolon vergleichbare pharmakologische Wirkung.[5] Durch die Methylierung am C-3 wird die Metabolisierung der 3α-Hydroxylgruppe verringert, wodurch die orale Bioverfügbarkeit verbessert und die Halbwertszeit verlängert wird. Eine Umwandlung in die hormonell aktive 3-Keto-Form unterbleibt, so dass keine hormonellen Wirkungen entstehen.[6][7]

Die Substanz ist wenig wasserlöslich und kommt als Suspension zum Einnehmen zur Anwendung.[2] Ferner wird sie auch für eine intravenöse Anwendung entwickelt.

 
Chemische Strukturen von Progesteron, Allopregnanolon und Ganaxolon im Vergleich

Wirkungsmechanismus

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Der genaue Wirkungsmechanismus ist unbekannt. Es wird angenommen, dass Ganaxolon seine krampflösende Wirkung durch positive allosterische Modulation am GABA-Rezeptor vom Typ A (GABAA-Rezeptor) im ZNS entfaltet. GABA-Rezeptoren sind das biologische Ziel des inhibitorischen Neurotransmitters γ-Aminobuttersäure (=GABA).

Im Gegensatz zu Benzodiazepinen wirkt Ganaxolon neben an synaptischen auch an extrasynaptischen GABAA-Rezeptoren.[5] Die Beeinflussung extrasynaptischer GABAA-Rezeptoren wird als potentielles Target in der Behandlung verschiedener neurologischer und psychiatrischer Störungen angesehen.[8][9]

Medizinische Verwendung

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Das zugelassene Anwendungsgebiet für Ztalmy umfasst die Behandlung von Krampfanfällen in Verbindung mit dem CDKL5-Mangel-Erkrankung bei Patienten ab 2 Jahren. Es wird dreimal täglich als Suspension oral verabreicht.[2]

Klinische Prüfung

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Die Zulassung basiert auf Daten aus der Phase-3-Studie Marigold,[10] einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 101 Patienten. In der Studie zeigte sich bei den mit Ganaxolon behandelten Patienten eine mediane Verringerung der 28-tägigen Häufigkeit schwerer motorischer Anfälle um 31 % im Vergleich zu einer Verringerung um 7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten, wodurch der primäre Endpunkt der Studie erreicht wurde.

Bei den Patienten der offenen Marigold-Verlängerungsstudie, die mindestens 12 Monate lang mit Ganaxolon behandelt wurden (n=48), ging die Häufigkeit schwerer motorischer Anfälle im Median um 49,6 % zurück.[11]

Nebenwirkungen

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Ganaxolon kann Somnolenz (Schläfrigkeit) und Sedierung (Dämpfung) verursachen. In der Marigold-Studie traten diese Wirkungen bei 44 % der mit Ganaxolon behandelten Patienten auf im Vergleich zu 24 % der Patienten, die Placebo erhielten.[2]

Hintergrund

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Lokalisation des CDKL5-Gens auf dem X-Chromosom

Das CDKL5-Mangel-Erkrankung (CDD, Cyclin-dependent kinase-like 5 Deficiency Disorder) ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die durch Funktionsverlustmutationen (Loss of function mutation) im CDKL5-Gen verursacht wird. CDKL5 kodiert für die cyclinabhängige Kinase 5, die für die normale Funktion von Nervenzellen (Neuronen) notwendig ist. Die CDD beginnt in der Regel mit Anfällen oder Krämpfen innerhalb der ersten Lebensmonate, die später zur Epilepsie fortschreiten. CDD-Patienten zeigen eine tiefgreifende neurologische Entwicklungsverzögerung, insbesondere in der kognitiven, sozialen und motorischen Funktion, so dass die meisten eine ständige Betreuung benötigen. Mit einer Inzidenz von etwa einer von 42.000 Lebendgeburten ist CDD eine der häufigsten monogenen Epilepsien, von der Zehntausende von Menschen weltweit betroffen sind. Das CDKL5-Gen ist auf dem p-Arm des X-Chromosoms (Xp22) lokalisiert. Aufgrund der Lage auf dem X-Chromosom betrifft das CDKL5-Mangel-Erkrankung mehr Mädchen als Jungen. Die Krankheit ist lebensbedrohlich.[12][13]

Entwicklung und Zulassung

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Ganaxolon wurde ursprünglich in den 1990er Jahren von CoCensys erforscht und später von Marinus Pharmaceuticals zur weiteren Entwicklung erworben.[6] Die Zulassung in den USA erfolgte im März 2022.[14] Im Juli 2023 folgte die Zulassung in der EU für die Zusatzbehandlung von epileptischen Anfällen im Zusammenhang mit einer CDD bei Patienten im Alter ab 2 Jahren.[15]

Der Wirkstoff wird auch als potentielles Medikament für die Behandlung anderer Epilepsieformen[16] (darunter katameniale Epilepsie[17]) und der tuberösen Sklerose[18] untersucht. Es bestehen Einstufungen als Orphan-Arzneimittel.[19][20]

Literatur

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  • B. Miziak, M. Chrościńska-Krawczyk, S. J. Czuczwa: Neurosteroids and Seizure Activity. In: Frontiers in Endocrinology. 2020, doi:10.3389/fendo.2020.541802.

Einzelnachweise

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  1. ↑ INN Recommended List 38, World Health Organisation (WHO), 9. September 1997.
  2. ↑ a b c d e Label Ztalmy, Marinus Pharmaceuticals, März 2022.
  3. ↑ Datenblatt Ganaxolone bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 21. März 2022 (PDF).
  4. ↑ a b c Datenblatt Ganaxolone, solid bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 27. März 2022 (PDF).
  5. ↑ a b C.M. Carver, D.S. Reddy: Neurosteroid interactions with synaptic and extrasynaptic GABAA receptors: regulation of subunit plasticity, phasic and tonic inhibition, and neuronal network excitability. In: Psychopharmacology. Band 230, Nr. 2, 2013, S. 151–188, doi:10.1007/s00213-013-3276-5.
  6. ↑ a b D.S. Reddy: The role of neurosteroids in the pathophysiology and treatment of catamenial epilepsy. In: Epilepsy Research. Band 85, Nr. 1, 2009, S. 1–30, doi:10.1016/j.eplepsyres.2009.02.017.
  7. ↑ A. Tvrdeić, L. Poljak: Neurosteroids, GABAA receptors and neurosteroid based drugs: are we witnessing the dawn of the new psychiatric drugs? In: Endocrine Oncology and Metabolism. Band 2, Nr. 2, 2016, S. 49–60, doi:10.21040/eom/2016.2.7.
  8. ↑ R. B. Carter, P. L. Wood, S. Wieland, J. E. Hawkinson, D. Belelli, J. J. Lambert, H. S. White, H. H. Wolf, S. Mirsadeghi, S. H. Tahir, M.l B. Bolger, N. C. Lan , K. W. Gee: Characterization of the Anticonvulsant Properties of Ganaxolone (CCD 1042; 3α-Hydroxy-3β-methyl-5α-pregnan-20-one), a Selective, High-Affinity, Steroid Modulator of the γ-Aminobutyric AcidA Receptor. In: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Band 280, Nr. 3, 1997, S. 1284–1295.
  9. ↑ S.G. Brickley, I. Mody: Extrasynaptic GABAAreceptors: Their function in the CNS and implications for disease. In: Neuron. Band 73, Nr. 1, 2012, S. 23–34, doi:10.1016/j.neuron.2011.12.012.
  10. ↑ Klinische Studie (Phase 3): Study of Adjunctive Ganaxolone Treatment in Children and Young Adults With CDKL5 Deficiency Disorder (Marigold) bei Clinicaltrials.gov der NIH
  11. ↑ Marinus Pharmaceuticals Submits New Drug Application (NDA) to FDA for Ganaxolone for the Treatment of Seizures Associated with CDKL5 Deficiency Disorder and Provides Pipeline Update, Marinus Pharmaceuticals, 8. März 2021. Abgerufen am 21. März 2022.
  12. ↑ P.D. Negraes et al.: Altered network and rescue of human neurons derived from individuals with early-onset genetic epilepsy. In: Nature. Molecular Psychiatry. Band 26, 2021, S. 7047–7068, doi:10.1038/s41380-021-01104-2.
  13. ↑ B. Terzic, M. Felicia Davatolhagh, Y. Ho, S. Tang, Yu-Ting Liu, Z. Xia, Y. Cui, M. V. Fuccillo, Z. Zhou: Temporal manipulation of Cdkl5 reveals essential postdevelopmental functions and reversible CDKL5 deficiency disorder–related deficits. In: Journal of Clinical Investigation. Band 131, Nr. 20, 2021, S. e143655, doi:10.1172/JCI143655.
  14. ↑ FDA clears Marinus’ Ztalmy as first drug for rare epilepsy, pharmaphorum.com, 21. März 2022.
  15. ↑ Ztalmy – European Medicines Agency. In: ema.europa.eu. 31. Juli 2023; (englisch).
  16. ↑ M. Mula: Emerging drugs for focal epilepsy. In: Expert Opinion on Emerging Drugs. Band 18, Nr. 1, 2013, S. 87–95, doi:10.1517/14728214.2013.750294.
  17. ↑ M. J. Maguire, S. J .Nevitt et al.: Treatments for seizures in catamenial (menstrual‐related) epilepsy. In: Cochrane Database of Systematic Reviews. Band 10, Nr. 10, 2019, doi:10.1002/14651858.CD013225.pub2.
  18. ↑ Ganaxolone Demonstrates Seizure Improvement in Tuberous Sclerosis Complex, neurologylive.com, 18. August 2021.
  19. ↑ Einträge 833521 , 473515 , 81894 , 547116 , 489215 , 578017 in der Datenbank Orphan Drug Designations and Approvals, FDA, abgerufen am 21. März 2022.
  20. ↑ Einträge EU/3/21/2503, EU/3/19/2224 im EU-Register für Orphan-Arzneimittel, Europäische Kommission. Abgerufen am 21. März 2022.
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