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Immunzytokin

Antikörper

Immunzytokine (auch Immuncytokine geschrieben) sind Antikörper-Zytokin-Fusionsproteine. Es sind Immunkonjugate, die ein Ansatz des Drug Targetings in der Krebsimmuntherapie zur Behandlung von Krebserkrankungen darstellen. Es sind potenzielle Wirkstoffe die bisher noch nicht zugelassen sind. Einige Immunzytokine befinden sich in der klinischen Erprobung gegen verschiedene Krebsarten. Darüber hinaus hat dieser Ansatz auch Potenzial für die Therapie anderer Erkrankungen.

Darstellung verschiedener Arten von „bewaffneten Antikörpern“. Oben rechts das Immunzytokin

Man spricht bei Immunzytokinen auch von bewaffneten Antikörpern (englisch armed antibodies).[1][2]

Aufbau und Wirkprinzip

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An Antikörper können Wirkstoffe gebunden (konjugiert) werden, die bei freier systemischer Gabe aufgrund ihrer hohen Toxizität zu nicht vertretbaren Nebenwirkungen führen würden.[3] Der Antikörper dient in diesem Fall als „Transportvehikel“, um das Zytokin möglichst spezifisch nur in den Bereich der Tumorzellen zu bringen. Einige Zytokine, beispielsweise Interleukin-2 (IL-2), sind hochpotente Wirkstoffe, die eine komplexe Signalkaskade zur Aktivierung des körpereigenen Immunsystems bewirken können. Die Nebenwirkungen sind allerdings erheblich. Mit einem Antikörper als „Fähre“ sollen die Nebenwirkungen weitgehend unterdrückt werden und die lokale Konzentration im Bereich der Tumorzellen möglichst hoch sein.

Das Konjugat aus Antikörper oder auch Antikörperfragment (beispielsweise ein Fab-Fragment oder ein Nanobody) mit einem Zytokin kann als Prodrug angesehen werden.[4]

Durch den Aufbau aus Antikörper und Zytokin ist die Voraussetzung für eine aktive als auch passive Krebsimmuntherapie gegeben, wodurch sowohl das angeborene, als auch das erworbene Immunsystem zur Krebsbekämpfung aktiviert werden können.[5]

Synthese

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Immunzytokine werden auf rekombinantem Weg mittels Gentechnik durch die Einschleusung von Rekombinanter DNA in verschiedenen Organismen, wie beispielsweise Escherichia coli oder eukaryotischen Zelllinien, hergestellt. Mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion werden nach einer reversen Transkription die Nukleotidsequenzen des entsprechenden Zytokins erzeugt.[6]

Potenzielle Anwendungen

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Einige Immunzytokine befinden sich derzeit in der klinischen Erprobung, um die Wirksamkeit auch am Menschen nachzuweisen. In den meisten Fällen wird Interleukin-2, daneben auch α-Interferon als Wirkstoff und die unterschiedlichsten Antikörper beziehungsweise Antikörperfragmente verwendet. Potenzielle zukünftige Anwendungen sind maligne Melanome,[7][8] B-Zell-Lymphome,[9][10] Ovarialkarzinome[11] und Neuroblastome.[12][13] Im Tiermodell wurde eine Wirksamkeit gegen Brustkrebs[14] und Pankreastumoren[15] festgestellt.

Ein anderer potenzieller nicht-onkologischer Ansatz ist die Behandlung der Collagen-induzierten Arthritis.[16]

Literatur

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  • R. Ronca u. a.: Delivering cytokines at tumor site: The immunocytokine-conjugated anti-EDB-fibronectin antibody case. In: Immunobiology 214, 2009, S. 800–810. PMID 19625102 (Review)
  • E. E. Johnson, H. D. Lum, A. L. Rakhmilevich, B. E. Schmidt, M. Furlong, I. N. Buhtoiarov, J. A. Hank, A. Raubitschek, D. Colcher, R. A. Reisfeld, S. D. Gillies, P. M. Sondel: Intratumoral immunocytokine treatment results in enhanced antitumor effects. In: Cancer Immunology, Immunotherapy, Band 57, Nummer 12, Dezember 2008, S. 1891–1902, doi:10.1007/s00262-008-0519-0, PMID 18438664, PMC 2574976 (freier Volltext).
  • M. Aigner: Herstellung und funktionelle Analyse von Immunzytokinen, die Interleukin-2 (IL-2) oder Granulozyten/Makrophagen Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) enthalten, zur Verbesserung einer NDV-modifizierten Tumorvakzine. Dissertation, Universität Heidelberg, Fakultät für Biowissenschaften, 2006. urn:nbn:de:bsz:16-opus-70268
  • J. A. Hank u. a.: Determination of peak serum levels and immune response to the humanized anti-ganglioside antibody-interleukin-2 immunocytokine. In: Methods Mol Med, 85, 2003, S. 123–131. PMID 12710203 (Review)
  • H. N. Lode und R. A. Reisfeld: Immunzytokine für die Krebsimmuntherapie. In: Die gelben Hefte, 39, 1999, S. 43–50.
  • H. N. Lode u. a.: Immunocytokines: a promising approach to cancer immunotherapy. In: Pharmacol Ther, 80, 1998, S. 277–292. PMID 9888698 (Review)
  • P. M. Sondel und J. A. Hank: Combination therapy with interleukin-2 and antitumor monoclonal antibodies. In: Cancer J Sci Am, 3, 1997, S. 121–127. PMID 9457407 (Review)

Einzelnachweise

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  1. ↑ D. Baron: Therapeutischer Einsatz monoklonaler Antikörper. In: Naturwissenschaften 84, 1997, S. 189–198. doi:10.1007/s001140050376
  2. ↑ G. C. MacDonald, N. Glover: Effective tumor targeting: strategies for the delivery of Armed Antibodies. In: Curr Opin Drug Discov Devel, 8, 2005, S. 177–183. PMID 15782542 (Review)
  3. ↑ D. Schrama u. a.: Antibody targeted drugs as cancer therapeutics. In: Nat Rev Drug Discov, 5, 2006, S. 147–159. PMID 16424916
  4. ↑ S. Jaracz u. a.: Recent advances in tumor-targeting anticancer drug conjugates. In: Bioorg. Med. Chem., 13, 2005, S. 5043–5054. PMID 15955702 (Review)
  5. ↑ H. N. Lode: Strategien zur Immuntherapie beim Neuroblastom. Habilitationsschrift, Medizinische Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin, 2003
  6. ↑ S. D. Gillies, E. B. Reilly, K. M. Lo, R. A. Reisfeld: Antibody-targeted interleukin 2 stimulates T-cell killing of autologous tumor cells. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 89, Nummer 4, Februar 1992, S. 1428–1432, PMID 1741398, PMC 48464 (freier Volltext).
  7. ↑ R. A. Reisfeld u. a.: Immunocytokines: a new approach to immunotherapy of melanoma. In: Melanoma Res, 7, 1997, S. 99–106. PMID 9578424 (Review)
  8. ↑ A. Ribas, J. M. Kirkwood, M. B. Atkins, T. L. Whiteside, W. Gooding, A. Kovar, S. D. Gillies, O. Kashala, M. A. Morse: Phase I/II open-label study of the biologic effects of the interleukin-2 immunocytokine EMD 273063 (hu14.18-IL2) in patients with metastatic malignant melanoma. In: Journal of translational medicine, Band 7, 2009, S. 68, doi:10.1186/1479-5876-7-68, PMID 19640287, PMC 2724499 (freier Volltext).
  9. ↑ C. Schliemann u. a.: Complete eradication of human B-cell lymphoma xenografts using rituximab in combination with the immunocytokine L19-IL2. In: Blood, 113, 2009, S. 2275–2283. PMID 19005180
  10. ↑ E. A. Rossi u. a.: CD20-targeted tetrameric interferon-alpha, a novel and potent immunocytokine for the therapy of B-cell lymphomas. In: Blood, 114, 2009, S. 3864–3871. PMID 19710501
  11. ↑ X. Zhang u. a.: Development of an immunocytokine, IL-2-183B2scFv, for targeted immunotherapy of ovarian cancer. In: Gynecol Oncol, 103, 2006, S. 848–852. PMID 16806435
  12. ↑ J. A. Hank u. a.: Immunogenicity of the hu14.18-IL2 immunocytokine molecule in adults with melanoma and children with neuroblastoma. In: Clin Cancer Res 15, 2009, S. 5923–5930. PMID 19737959
  13. ↑ B. H. Yamane u. a.: The development of antibody-IL-2 based immunotherapy with hu14.18-IL2 (EMD-273063) in melanoma and neuroblastoma. In: Expert Opin Investig Drugs, 18, 2009, S. 991–1000. PMID 19548853 (Review)
  14. ↑ J. Mårlind u. a.: Antibody-mediated delivery of interleukin-2 to the stroma of breast cancer strongly enhances the potency of chemotherapy. In: Clin Cancer Res, 14, 2008, S. 6515–6524. PMID 18927291
  15. ↑ K. Wagner u. a.: The targeted immunocytokine L19-IL2 efficiently inhibits the growth of orthotopic pancreatic cancer. In: Clin Cancer Res, 14, 2008, S. 4951–4960. PMID 18676770
  16. ↑ K. Schwager, M. Kaspar, F. Bootz, R. Marcolongo, E. Paresce, D. Neri, E. Trachsel: Preclinical characterization of DEKAVIL (F8-IL10), a novel clinical-stage immunocytokine which inhibits the progression of collagen-induced arthritis. In: Arthritis research & therapy, Band 11, Nummer 5, 2009, S. R142, doi:10.1186/ar2814, PMID 19781067, PMC 2787264 (freier Volltext).
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