Indometacin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Indometacin
Andere Namen	Indomethazin; Indometazin; 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]essigsäure; [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]essigsäure (Arzneibuch);
Summenformel	C19H16ClNO4
Kurzbeschreibung	schwach beige, polymorphe Kristalle
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	200-186-5
ECHA-InfoCard	100.000.170
PubChem	3715
ChemSpider	3584
DrugBank	DB00328
Wikidata	Q409231
Arzneistoffangaben
ATC-Code	M01AB01; S01BC01; M02AA23;
Wirkstoffklasse	Nichtsteroidales Antiphlogistikum
Wirkmechanismus	Cyclooxygenase-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	357,79 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	148 °C (α-Polymorph); 154 °C (γ-Polymorph);
pKS-Wert	4,5
Löslichkeit	in Wasser schwer löslich (8,4±0,2 mg·l−1 (pH 4,5)); löslich in Ethanol, Diethylether, Chloroform und Rizinusöl;
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
H- und P-Sätze	H: 300‐317‐360FD
	P: 201‐280‐301+310+330‐302+352‐308+313
Toxikologische Daten	13 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.p.)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.; Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Indometacin ist ein Analgetikum aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika.

Übersicht

Indometacin wird vorwiegend zur symptomatischen Therapie bei rheumatischen Erkrankungen (beispielsweise Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew), zur Prophylaxe gegen periartikuläre Ossifikation (PAO) bei Hüftgelenksoperationen sowie beim akuten Gichtanfall angewendet. Dabei entsprechen sich 50 mg Indometacin und 600 mg Acetylsalicylsäure in ihrer Wirkungsstärke. Weitere Anwendungsgebiete sind die Behandlung der episodischen und der chronischen paroxysmalen Hemikranie und der Hemicrania continua. Für diese Kopfschmerzerkrankungen ist die Wirksamkeit von Indometacin ein Diagnosekriterium.^[5]

Indometacin ist ein nichtselektiver Inhibitor der Cyclooxygenasen (COX-1 und COX-2).

Bei chronischer Gabe ist eine deutliche Zunahme der Nebenwirkungen, auch auf das zentrale Nervensystem, zu verzeichnen, die zum Absetzen der Substanz zwingen kann.

Dank seiner hemmenden Wirkung auf die Prostaglandinsynthese wird Indometacin auch sehr erfolgreich zum medikamentösen Verschluss eines persistierenden Ductus arteriosus bei Frühgeborenen eingesetzt.

Als Nebenwirkungen sind bekannt bei 10 bis 30 Prozent der Patienten:

Magen-Darm-Störungen (Ulzera)
Kopfschmerzen
Schwindelgefühle
psychische Veränderungen
Übelkeit
Druckgefühl in der Magengegend
Appetitlosigkeit

Durch Gabe von Zäpfchen können die gastrointestinalen Beschwerden verringert werden.

Kombinatorische Wechselwirkungen bestehen zwischen Indometacin und Probenecid als Erhöhung der Indometacinwirkung sowie mit Glukagon.

Die mittlere Plasmahalbwertszeit wird auf etwa 4,5 Stunden geschätzt, wobei sowohl renal als auch biliär ausgeschieden wird.^[6]

Die maximale Serumkonzentration wird nach ein bis zwei Stunden erreicht. Indometacin ist Mittel der Wahl beim akuten Gichtanfall.^[7]

Geschichte

Die US-amerikanische Firma Merck, Sharp & Dohme forschte seit 1953 unter Aufsicht von Charles A. Winter nach neuen Analgetika. Als 1958 die Strukturen von Tryptophan und Serotonin aufgeklärt wurden, synthetisierte der Entwicklungsleiter Tsung H. Shen ca. 2500 Indolderivate. Darunter war Indometacin, das sich 1960 pharmakologisch als Erfolg erwies. Die klinische Wirksamkeit wurde 1961 belegt und 1965 fand die Markteinführung statt.^[8]

Physikalische Eigenschaften

Die Verbindung tritt in zwei polymorphen Kristallformen auf. Die α-Form schmilzt bei 148 °C mit einer Schmelzenthalpie von 31,36 kJ·mol⁻¹, die γ-Form bei 154 °C mit 36,17 kJ·mol⁻¹. Beide Formen stehen monotrop zueinander, wobei die γ-Form die thermodynamisch stabilere ist. Die Löslichkeiten in Wasser bei 35 °C betragen für die α-Form 8,7 mg·l⁻¹ bzw. für die γ-Form 6,9 mg·l⁻¹. Bei der β-Form handelt es sich um ein, durch Kristallisation aus Benzol erhaltenes 1:1-Solvat mit diesem Lösungsmittel.^[2]

Analytik

Die zuverlässige quantitative Bestimmung in Untersuchungsmaterialien wie z. B. Serum,^[9] Plasma oder Urin^[10]^[11] gelingt nach adäquater Probenvorbereitung durch den Einsatz der Koppelung von chromatographischen Verfahren mit der Massenspektrometrie. Durch die Häufigkeit der Anwendung von Indometacin-Präparaten findet sich Indometacin inzwischen auch im Wasser von Flüssen wieder.^[12]

Handelsnamen

Monopräparate: Amuno (D), Elmetacin (CH), Indocid (A, CH), Indocolir (D), Indophtal (CH), Indo-paed (D), Indo Top (D), Indomet Schmerzspray (D), Indobene (A), Luiflex Spray (A), diverse Generika (D, CH)

Einzelnachweise

↑ ^a ^b ^c ^d Eintrag zu Indometacin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 12. November 2014.
↑ ^a ^b ^c N. Kaneniwa, M. Otsuka, T. Hayashi: Physicochemical Characterisation of Indomethacin Polymorphs and the Transformation Kinetics in Ethanol. In: Chem. Pharm. Bull. 33, 1985, S. 3447–3455, doi:10.1248/cpb.33.3447, pdf.
↑ K. Tsinman, A. Avdeef, O. Tsinman, D. Voloboy: Powder Dissolution Method for Estimating Rotating Disk Intrinsic Dissolution Rates of Low Solubility Drugs. In: Pharm Res. 26, 2009, S. 2093–2100. doi:10.1007/s11095-009-9921-3
↑ ^a ^b Eintrag zu Indometacin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 23. Juli 2016. (JavaScript erforderlich)
↑ Leitlinie Clusterkopfschmerz und trigeminoautonome Kopfschmerzen. Herausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft, der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie, der Schweizerischen Neurologischen Gesellschaft und dem Berufsverband deutscher Neurologen. Stand: 14. Mai 2015, gültig bis 13. Mai 2020. Abgerufen am 31. Oktober 2017.
↑ W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Urban & Fischer, München 2005, ISBN 3-437-42521-8.
↑ Thomas Karow, Ruth Lang-Roth: Pharmakologie und Toxikologie. 17. Auflage. 2009.
↑ Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer: Arzneimittelgeschichte. 2., überarbeitete und erweiterte Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2005, ISBN 3-8047-2113-3, S. 139.
↑ S. Thomas, A. Sutton, U. Garg: Quantitation of indomethacin in serum and plasma using gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS). In: Methods Mol Biol. 603, 2010, S. 297–305. PMID 20077081
↑ Y. Liu, F. Guan, X. Wang, X. Zhang, X. Di: Development of a liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for measuring plasma and uterine tissue levels of indomethacin in rabbits treated with indomethacin-medicated Cu-IUDs. In: Contraception. 85(4), Apr 2012, S. 419–424. PMID 22067752
↑ X. Wang, D. I. Vernikovskaya, T. N. Nanovskaya, E. Rytting, G. D. Hankins, M. S. Ahmed: A liquid chromatography method with single quadrupole mass spectrometry for quantitative determination of indomethacin in maternal plasma and urine of pregnant patients. In: J Pharm Biomed Anal. 78-79, 5. Mai 2013, S. 123–128. PMID 23474812
↑ K. Hoshina, S. Horiyama, H. Matsunaga, J. Haginaka: Simultaneous determination of non-steroidal anti-inflammatory drugs ammatory drugs in river water samples by liquid chromatography-tandem mass spectrometry using molecularly imprinted polymers as a pretreatment column. In: J Pharm Biomed Anal. 55(5), 15. Jul 2011, S. 916–922. PMID 21470812

[RÖMPP_Online-1] Eintrag zu Indometacin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 12. November 2014.

[Kaneniwa-2] N. Kaneniwa, M. Otsuka, T. Hayashi: Physicochemical Characterisation of Indomethacin Polymorphs and the Transformation Kinetics in Ethanol. In: Chem. Pharm. Bull. 33, 1985, S. 3447–3455, doi:10.1248/cpb.33.3447, pdf.

[3] K. Tsinman, A. Avdeef, O. Tsinman, D. Voloboy: Powder Dissolution Method for Estimating Rotating Disk Intrinsic Dissolution Rates of Low Solubility Drugs. In: Pharm Res. 26, 2009, S. 2093–2100. doi:10.1007/s11095-009-9921-3

[GESTIS-4] Eintrag zu Indometacin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 23. Juli 2016. (JavaScript erforderlich)

[DGN-5] Leitlinie Clusterkopfschmerz und trigeminoautonome Kopfschmerzen. Herausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft, der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie, der Schweizerischen Neurologischen Gesellschaft und dem Berufsverband deutscher Neurologen. Stand: 14. Mai 2015, gültig bis 13. Mai 2020. Abgerufen am 31. Oktober 2017.

[6] W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Urban & Fischer, München 2005, ISBN 3-437-42521-8.

[7] Thomas Karow, Ruth Lang-Roth: Pharmakologie und Toxikologie. 17. Auflage. 2009.

[8] Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer: Arzneimittelgeschichte. 2., überarbeitete und erweiterte Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2005, ISBN 3-8047-2113-3, S. 139.

[9] S. Thomas, A. Sutton, U. Garg: Quantitation of indomethacin in serum and plasma using gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS). In: Methods Mol Biol. 603, 2010, S. 297–305. PMID 20077081

[10] Y. Liu, F. Guan, X. Wang, X. Zhang, X. Di: Development of a liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for measuring plasma and uterine tissue levels of indomethacin in rabbits treated with indomethacin-medicated Cu-IUDs. In: Contraception. 85(4), Apr 2012, S. 419–424. PMID 22067752

[11] X. Wang, D. I. Vernikovskaya, T. N. Nanovskaya, E. Rytting, G. D. Hankins, M. S. Ahmed: A liquid chromatography method with single quadrupole mass spectrometry for quantitative determination of indomethacin in maternal plasma and urine of pregnant patients. In: J Pharm Biomed Anal. 78-79, 5. Mai 2013, S. 123–128. PMID 23474812

[12] K. Hoshina, S. Horiyama, H. Matsunaga, J. Haginaka: Simultaneous determination of non-steroidal anti-inflammatory drugs ammatory drugs in river water samples by liquid chromatography-tandem mass spectrometry using molecularly imprinted polymers as a pretreatment column. In: J Pharm Biomed Anal. 55(5), 15. Jul 2011, S. 916–922. PMID 21470812

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