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Minoxidil

chemische Verbindung

Minoxidil ist ein Arzneistoff, der als Antihypertonikum und zur Behandlung erblich bedingten Haarausfalls (androgenetische Alopezie) verwendet wird.

Strukturformel
Strukturformel von Minoxidil
Allgemeines
Freiname Minoxidil
Andere Namen
  • 2,6-Diamino-4-piperidinopyrimidin-1-oxid
  • 6-Piperidinopyrimidin-2,4-diamin-3-oxid
Summenformel C9H15N5O
Kurzbeschreibung

weißes bis fast weißes, kristallines Pulver[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 38304-91-5
EG-Nummer 253-874-2
ECHA-InfoCard 100.048.959
PubChem 4201
ChemSpider 10438564
DrugBank DB00350
Wikidata Q424165
Arzneistoffangaben
ATC-Code

C02DC01, D11AX01

Wirkstoffklasse

Antihypertensiva

Wirkmechanismus

direkter Angriff an der glatten Muskulatur kleiner Arterien[2]

Eigenschaften
Molare Masse 209,25 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

248 °C[3]

pKS-Wert

4,61[3]

Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[4]

Achtung

H- und P-Sätze H: 302​‐​315​‐​319​‐​335
P: 261​‐​305+351+338[4]
Toxikologische Daten

1321 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[3]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Chemisch handelt es sich um einen Abkömmling (Derivat) der Pyrimidinverbindung Kopexil.

Geschichte

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Minoxidil wurde in den 1970er Jahren in den USA ursprünglich als orales Medikament zur Behandlung von Bluthochdruck entwickelt. 1982 kam es unter dem Namen Lonolox® auf den deutschen Markt. Dabei konnte Kaushik D. Meisheri den genauen Wirkmechanismus von Minoxidil bzw. vom aktiven Metaboliten Minoxidilsulfat erst sechs Jahre später aufklären.[5] Minoxidil ist ein Kalium-Kanal-Öffner und führt dadurch in Zellen zu einer Hyperpolarisation. Die daraus resultierenden geweiteten Blutgefäße sorgen so vermutlich für eine bessere Nährstoffversorgung der Haarfollikel und helfen so die Wachstumsphasen der Haare zu verlängern. Bei der Anwendung als Antihypertensivum wurde als Nebenwirkung ein verstärktes Haarwachstum festgestellt. Die Firma Upjohn förderte dann gezielt Studien darüber, wie Minoxidil Haarausfall bekämpfen kann und entwickelte eine 2%ige topische Minoxidillösung mit dem Handelsnamen Regaine (in den meisten Ländern) bzw. Rogaine (USA, Kanada, Skandinavien) zur Behandlung der anlagebedingten Glatzenbildung.[6]

Seit 1988 ist Minoxidil in den USA offiziell als Mittel gegen Haarausfall zugelassen.[7] Der Patentschutz ist im Jahr 1996 ausgelaufen.[8] Ab diesem Zeitpunkt kamen viele neue Medikamente mit dem Wirkstoff Minoxidil auf den Markt. Die Markteinführung in Europa erfolgte 2005.[7]

Heute wird Minoxidil zur Behandlung der anlagebedingten Glatzenbildung als 5%ige Lösung oder als 5%iger Schaum für Männer und als 2%ige Lösung für Frauen vertrieben.[7] Als Medikation gegen Bluthochdruck steht Minoxidil in Tablettenform mit der Stärke von 2,5 mg und 10 mg zur Verfügung.[9]

Anwendung

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Anwendungsgebiete (Indikationen)

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Bluthochdruck

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Minoxidil ist ein Reservemittel bei sonst therapieresistentem Bluthochdruck. Von therapieresistentem Bluthochdruck spricht man, wenn maximale therapeutische Dosen anderer Antihypertonika in Dreifach-Kombination unter Verwendung eines Diuretikums keinen ausreichenden Erfolg gezeigt haben.[10]

Haarausfall

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Bei Männern im Alter von 18 bis 49 Jahren kann Minoxidil den Verlauf der anlagebedingten Glatzenbildung (Alopezie) für Kopfhautflächen von einem Durchmesser von 3–10 cm stabilisieren. Klinisch nicht belegt ist die Wirksamkeit im Schläfenbereich („Geheimratsecken“).[11]

Laut Hersteller wird der Haarausfall bei 70 % bis 80 % der Fälle aufgehalten. Bei bis zu 30 % stellt sich Haarneuwuchs ein. Es wird allerdings bei weniger als 10 % ein befriedigendes Ergebnis erzielt. Die besten Ergebnisse sind für dunkelhaarige Menschen unter 50 Jahren zu erwarten, bei denen der Beginn des Haarausfalls weniger als 10 Jahre zurückliegt.[11]

Bei Frauen kann Minoxidil den Verlauf einer anlagebedingten diffusen Kopfhaarverdünnung im Scheitelbereich stabilisieren und dem Fortschreiten einer Glatzenbildung entgegenwirken.[12]

Art und Dauer der Anwendung

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Bluthochdruck

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Gegen Bluthochdruck wird Minoxidil oral eingenommen. Die Dosis wird allmählich gesteigert, bis die gewünschte Blutdrucksenkung erzielt wird oder die zugelassene Höchstdosis erreicht ist. Beschränkungen für die Dauer der Einnahme existieren nicht. Minoxidil führt zu Ödemen (Wassereinlagerungen) und zur reflektorischen Tachykardie, daher sollte Minoxidil immer gleichzeitig mit einem Diuretikum und einem Betablocker gegeben werden.[10]

Haarausfall

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Das Medikament wird als Lösung oder Schaum zweimal täglich auf die Kopfhaut aufgetragen. Im Erfolgsfall (ca. 30 % der männlichen Probanden) sind erste Ergebnisse nach drei bis vier Monaten bemerkbar. Die maximale Wirksamkeit stellt sich nach etwa zwölf Monaten ein. Bei Absetzen schreitet der Haarausfall nach drei bis vier Monaten wieder fort.[11][12] Bei einigen Patienten wurde zwei bis sechs Wochen nach Behandlungsbeginn vorübergehend ein vermehrter Haarausfall beobachtet, der dadurch entstehen kann, dass neu nachwachsende Haare die „alten“ nicht mehr aktiven Haare aus der Kopfhaut herausschieben. Dieser Effekt wird „Shedding-Effekt“ genannt.[11][12] Die Wirksamkeit lässt sich laut einer neueren Studie erhöhen, wenn Minoxidil mit Hilfe eines Radiofrequenz-Mikronadelns zugeführt wird.[13] Die erhöhte Wirksamkeit von Minoxidil in Kombination mit Microneedling beruht nicht auf einer verstärkten Aufnahme des Minoxidil, sondern auf der Freisetzung einer ganzen Reihe von Wachstumsfaktoren. Dass Wundheilungsprozesse Haarwuchs stimulieren können, war schon lange bekannt. Durch das Microneedling werden Wundheilungsprozesse induziert.

In letzter Zeit wurden einige Studien durchgeführt, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Minoxidil bei Haarausfall untersuchen. In Mengen bis zu 5 mg oral gilt Minoxidil bei gesunden Personen als sicher. Bei höheren Dosen treten verstärkt Nebenwirkungen wie Ödeme und Hypotension auf. Die Wirksamkeit von oralem Minoxidil (5 mg) bei AGA ist ungefähr mit der 5%igen Lösung vergleichbar. Sehr gute Ergebnisse auch im Stirnbereich/Geheimratsecken wurden nach vier Monaten kombinierter Anwendung von Minoxidil (5 mg oral) + Dutasterid (0,5 mg oral) erzielt.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

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Minoxidil darf nicht eingenommen werden bei:

Minoxidil zur Anwendung auf der Kopfhaut darf nicht angewendet werden bei:

  • gleichzeitiger Anwendung anderer topischer Arzneimittel auf die Kopfhaut
  • plötzlich auftretendem oder ungleichmäßigem Haarausfall
  • Schwangerschaft und von stillenden Müttern
  • gelegentlichen Hinweisen auf kosmetisch störendes reversibles Haarwachstum im Gesicht während der Behandlung (gilt für Frauen, die die Lösung oder den Schaum für Männer anwenden)
  • Anwendung am Haaransatz (Stirn, Schläfe) (gilt für Anwendung des Männer-Schaums)
  • fehlenden familiären Hinweisen auf frühzeitigen Haarausfall oder Verdünnung der Kopfhaare

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

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Bluthochdruck

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Bei gleichzeitiger Gabe von Alphablockern kann es zu schweren Orthostasereaktionen kommen. Manche Neuroleptika verstärken außerdem die Wirkung von Minoxidil.

Haarausfall

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Derzeit liegen keine Hinweise zu Wechselwirkungen mit anderen Mitteln vor. Theoretisch besteht die Möglichkeit, dass durch Minoxidil eine orthostatische Hypotonie (Blutdruckabfall beim Wechsel vom Liegen zum Stehen) bei Patienten, die gleichzeitig periphere gefäßerweiternde Arzneimittel zur Blutdrucksenkung einnehmen, verstärkt werden kann. Dies konnte bisher klinisch nicht verifiziert werden.[11][12]

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

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Bluthochdruck

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Zu den Nebenwirkungen zählen eine verstärkte Natrium- und Wasserretention, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Anstieg der Herzfrequenz und Hypertrichose.

Haarausfall

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Bedingt durch das Auswachsen stärkerer Haare aus denselben Follikeln kommt es bei der Behandlung häufig zum Haarausfall. Dieser tritt in Einzelfällen verstärkt nach vier bis sechs Wochen während der Behandlung auf[14][15] und wird auch nach Absetzen von Minoxidil berichtet.[16]

Des Weiteren kann Folgendes auftreten:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

  • Kopfschmerzen
  • Juckreiz, Hautrötungen, Hypertrichose
  • Vermehrtes Haarwachstum außerhalb des behaarten Kopfes
  • Hypertonie

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

  • Überempfindlichkeitsreaktionen und Angioödem mit Reaktionen wie z. B. Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Mundrachenraum, allgemeiner

Juckreiz, allgemeiner Hautausschlag, Engegefühl im Hals.[11][12]

Minoxidil ist stark toxisch für Katzen, und versehentlicher Hautkontakt kann für sie bereits zum Tode führen.[17][18]

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

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Minoxidil ist ein Kaliumkanalöffner zellulärer Kaliumkanäle, der Stickstoffmonoxid (NO), also einen Vasodilatator, in seiner chemischen Struktur enthält und möglicherweise als NO-Agonist fungiert. Durch diesen Wirkungsmechanismus werden die glatten Muskeln der arteriellen Gefäße hyperpolarisiert. Es folgt eine direkte Relaxation (Erschlaffung) der Arteriolen (kleine Arterien) und damit ein Blutdruckabfall.

Topisch angewendet kann Minoxidil den androgenetischen Haarausfall im frühen bis mittleren Stadium stoppen. Die Wirkungsweise ist noch nicht geklärt, man geht davon aus, dass Minoxidil aufgrund seiner blutdrucksenkenden Wirkung die Kapillaren erweitert und somit die Durchblutung fördert. Zusätzlich kann Minoxidil den Haarausfall aufhalten, indem es die Ruhephase (Telogenphase) des Haarzyklus verkürzt. Dadurch wird die Wachstumsphase (Anagenphase) schneller erreicht und das Wachstum neuer Haare angeregt.

Synthese

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Minoxidil wird aus Barbitursäure in mehreren Stufen synthetisiert.[19]

 
Synthese von Minoxidil

Barbitursäure wird zunächst mit Phosphoroxychlorid zu 2,4,6-Trichlorpyrimidin umgesetzt; dieses dann mit Ammoniak:Das Reaktionsprodukt wird mit Kalium-2,4-Dichlorphenolat umgesetzt. Dann erfolgt eine Oxidation mit meta-Chlorperbenzoesäure. Zum Schluss wird das Phenolat nukleophil gegen Piperidin ausgetauscht.

Handelsnamen

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  • Zur Blutdrucksenkung (peroral): Loniten (A, CH), Lonolox (D)
  • Gegen Haarausfall (topisch): Alopexy (D, A, CH), Neocapil (CH), Regaine (D, A, CH), Rogaine (USA), Minoxicutan (D)
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Einzelnachweise

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  1. ↑ a b Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): Europäische Pharmakopöe 5. Ausgabe. Band 5.0–5.8, 2006.
  2. ↑ Ruß, Endres, Arzneimittelpocket Plus 2008, 4. Auflage Okt. 2007, ISBN 978-3-89862-287-5.
  3. ↑ a b c d Eintrag zu Minoxidil in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM), abgerufen am 16. Juni 2017. (Seite nicht mehr abrufbar)
  4. ↑ a b Datenblatt Minoxidil bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 16. Juni 2017 (PDF).
  5. ↑ Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer: Arzneimittelgeschichte. 2., überarb. und erw. Auflage. Wiss. Verl.-Ges, Stuttgart 2005, ISBN 3-8047-2113-3, S. 166.
  6. ↑ New York Times: Hair Growth Drug Seen as a Wonder for Upjohn, 28. Mai 1985. (abgerufen am 24. November 2014).
  7. ↑ a b c Eine haarige Angelegenheit. In: Deutsche Apotheker-Zeitung vom 15. September 2016. Abgerufen am 19. September 2021.
  8. ↑ Der Bart: Leider oft lückenhaftes Symbol der Männlichkeit. In: Schwäbisches Tagblatt vom 22. Juni 2020. Abgerufen am 19. September 2021.
  9. ↑ Rote Liste online, abgerufen am 4. Dezember 2014.
  10. ↑ a b Pfizer Pharma GmbH: Fachinformation Lonolox. Stand: Oktober 2008.
  11. ↑ a b c d e f Johnson & Johnson GmbH: Fachinformation Regaine Männer. Stand: August 2014.
  12. ↑ a b c d e Johnson & Johnson GmbH: Fachinformation Regaine Frauen. Stand: August 2014.
  13. ↑ Radiofrequenz-Microneedling plus Minoxidil fördern das Haarwachstum. 19. Februar 2019, abgerufen am 19. Januar 2021.
  14. ↑ Rogaine Side Effects
  15. ↑ Minoxidil Official FDA information, side effects and uses. Drugs.com;
  16. ↑ Kidwai BJ, George M. Hair loss with minoxidil withdrawal. Lancet. 1992; 340: 609-610. PMID 1355180.
  17. ↑ Camille DeClementi, Keith L. Bailey, Spencer C. Goldstein, and Michael Scott Orser: Suspected toxicosis after topical administration of minoxidil in 2 cats. In: Journal of Veterinary Emergency and Critical Care. 14. Jahrgang, Nr. 4, Dezember 2004, S. 287–292, doi:10.1111/j.1476-4431.2004.04014.x.
  18. ↑ Minoxidil Warning. ShowCatsOnline.com, abgerufen am 18. Januar 2007: „Very small amounts of Minoxidil can result [in] serious problems or death“
  19. ↑ Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage (2000), 2 Bände erschienen im Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
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