Nukleotidexzisionsreparatur (englisch nucleotide excision repair, NER) ist ein Mechanismus der DNA-Reparatur von bestimmten DNA-Schäden, bei der ein Oligonukleotid von 22–30 Nukleotiden ersetzt wird.
Eigenschaften
BearbeitenDie Nukleotidexzisionsreparatur repariert DNA-Schäden durch UV-Strahlen oder aromatische Mutagene. Diese Schäden sind Cyclobutan-Pyrimidin-Dimere (CPD), Pyrimidin-(6,4)-pyrimidon-Photoprodukte (6-4PP) und manche Alkylierungen.[3] Sie wird in zwei Mechanismen unterteilt, global genome repair (GGR)[4] und transcription-coupled repair (TCR).[5][2] Beide Mechanismen bestehen aus folgenden Teilen: Erkennung des DNA-Schadens (Lücken, Addukte oder Doppelhelix-verändernde Strukturen), Entfernung eines Oligonukleotids mit dem Schaden durch zwei Schnitte der DNA, Synthese der korrekten Sequenz anhand der Vorlage des anderen DNA-Strangs und Ligation des Einzelstrangbruchs.[6][7]
An der Erkennung sind bei der GGR XPC/RAD23B/Centrin-2 und TFIIH beteiligt.[8]
Bei der TCR wird die Erkennung durch Cockayne syndrome group B protein (CSB, synonym ERCC6) eingeleitet, welche an die durch den Schaden blockierte Polymerase II bindet.[5] CSB bindet weitere Proteine: CSA (synonym ERCC8) und UVSSA.[5] UVSSA bindet wiederum TFIIH.[5] Der Elongationsfaktor ELOF1 der Transkription und die Proteinkinase STK19 sind ebenso beteiligt, aber ihre Funktion unklar.[5] Helicasen entwinden die DNA, damit ERCC1-XPF am 5’-Ende des Schadens und XPG am 3’-Ende des Schadens schneiden.[5] Die herausgeschnittene Sequenz wird von TFIIH freigesetzt. Die Lücke wird durch DNA-Polymerasen aufgefüllt und per DNA-Ligasen mit dem folgenden Strang verknüpft.[5] Bei Bakterien wird die TCR durch die Translokase Mfd eingeleitet.[9]
Defekte der NER sind an der Entstehung von Xeroderma pigmentosum,[10] Cockayne-Syndrom, Trichothiodystrophie[11] und Cerebro-Oculo-Facio-skeletal-Syndrom beteiligt.[12]
| Humanes Gen und (Protein) | Maus-Ortholog | Hefe-Ortholog | Stoffwechselweg | Funktion bei der NER | GeneCards-Eintrag |
|---|---|---|---|---|---|
| CCNH (Cyclin H) | Ccnh | CCL1 | GGR und TCR | Untereinheit der CDK Activator Kinase (CAK) | CCNH |
| CDK7 (Cyclin Dependent Kinase (CDK) 7)) | Cdk7 | KIN28 | GGR und TCR | Untereinheit der CAK | CDK7 |
| CETN2 (Centrin-2) | Cetn2 | Unknown | GGR | Schadenserkennung, bildet mit XPC einen Komplex | CETN2 |
| DDB1 (DDB1) | Ddb1 | Unknown | GGR | Schadenserkennung, bildet mit DDB2 einen Komplex | DDB1 |
| DDB2 (DDB2) | Ddb2/Xpe | Unknown | GGR | Schadenserkennung, bindet XPC | DDB2 |
| ERCC1 (ERCC1) | Ercc1 | RAD10 | GGR und TCR | Beteiligt am Schnitt am 3'-Ende des Schadens, bildet Komplex mit XPF | ERCC1 |
| ERCC2 (XPD) | Ercc2 | RAD3 | GGR und TCR | ATPase und Helicase; Untereinheit des TFIIH | ERCC2 |
| ERCC3 (XPB) | Ercc3 | RAD25 | GGR und TCR | ATPase und Helicase; Untereinheit des TFIIH | ERCC3 |
| ERCC4 (XPF) | Ercc4 | RAD1 | GGR und TCR | Beteiligt am Schnitt am 3'-Ende des Schadens; strukturspezifische Endonuklease | ERCC4 |
| ERCC5 (XPG) | Ercc5 | RAD2 | GGR und TCR | Beteiligt am Schnitt am 5'-Ende des Schadens; stabilisiert TFIIH; strukturspezifische Endonuklease | ERCC5 |
| ERCC6 (CSB) | Ercc6 | RAD26 | TCR | Elongationsfaktor der Transkription, beteiligt an der Entfaltung des Chromatins | ERCC6 |
| ERCC8 (CSA) | Ercc8 | RAD28 | TCR | Ubiquitinligase-Komplex; bindet CSB und p44 des TFIIH | ERCC8 |
| LIG1 (DNA-Ligase I) | Lig1 | CDC9 | GGR und TCR | Ligation | LIG1 |
| MNAT1 (MNAT1) | Mnat1 | TFB3 | GGR und TCR | Stabilisiert CAK-Komplex | MNAT1 |
| MMS19 (MMS19) | Mms19 | MET18 | GGR und TCR | Interagiert mit XPD- und XPB-Untereinheiten der TFIIH-Helicase | MMS19 |
| RAD23A (RAD23A) | Rad23a | RAD23 | GGR | Schadenserkennung, bildet Komplex mit XPC | RAD23A |
| RAD23B (RAD23B) | Rad23b | RAD23 | GGR | Schadenserkennung, bildet Komplex mit XPC | RAD23B |
| RPA1 (RPA1) | Rpa1 | RFA1 | GGR und TCR | Untereinheit des RFA-Komplexes | RPA1 |
| RPA2 (RPA2) | Rpa2 | RFA2 | GGR und TCR | Untereinheit des RFA-Komplexes | RPA2 |
| TFIIH (Transkriptionsfaktor II H) | Gtf2h1-3 | Tfb1 Ssl1 Tfb4 | GGR und TCR | Beteiligt am Schitt, bildet Komplex um den Schaden herum | GTF2H1 GTF2H2 GTF2H3 |
| XAB2 (XAB2) | Xab2 | SYF1 | TCR | Schadenserkennung, bindet XPA, CSA und CSB | XAB2 |
| XPA (XPA) | Xpa | RAD14 | Both | Schadenserkennung | XPA |
| XPC (XPC) | Xpc | RAD4 | GGR | Schadenserkennung | XPC |
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ T. Kraithong, S. Hartley, D. Jeruzalmi, D. Pakotiprapha: A Peek Inside the Machines of Bacterial Nucleotide Excision Repair. In: International Journal of Molecular Sciences. Band 22, Nummer 2, Januar 2021, S. , doi:10.3390/ijms22020952, PMID 33477956, PMC 7835731 (freier Volltext).
- ↑ a b X. Zhang, M. Yin, J. Hu: Nucleotide excision repair: a versatile and smart toolkit. In: Acta biochimica et biophysica Sinica. Band 54, Nummer 6, Mai 2022, S. 807–819, doi:10.3724/abbs.2022054, PMID 35975604, PMC 9828404 (freier Volltext).
- ↑ K. Diderich, M. Alanazi, J. H. Hoeijmakers: Premature aging and cancer in nucleotide excision repair-disorders. In: DNA repair. Band 10, Nummer 7, Juli 2011, S. 772–780, doi:10.1016/j.dnarep.2011.04.025, PMID 21680258, PMC 4128095 (freier Volltext).
- ↑ P. Rüthemann, C. Balbo Pogliano, H. Naegeli: Global-genome Nucleotide Excision Repair Controlled by Ubiquitin/Sumo Modifiers. In: Frontiers in genetics. Band 7, 2016, S. 68, doi:10.3389/fgene.2016.00068, PMID 27200078, PMC 4848295 (freier Volltext).
- ↑ a b c d e f g M. Duan, R. M. Speer, J. Ulibarri, K. J. Liu, P. Mao: Transcription-coupled nucleotide excision repair: New insights revealed by genomic approaches. In: DNA repair. Band 103, Juli 2021, S. 103126, doi:10.1016/j.dnarep.2021.103126, PMID 33894524, PMC 8205993 (freier Volltext).
- ↑ G. Spivak: Nucleotide excision repair in humans. In: DNA repair. Band 36, Dezember 2015, S. 13–18, doi:10.1016/j.dnarep.2015.09.003, PMID 26388429, PMC 4688078 (freier Volltext).
- ↑ C. Kisker, J. Kuper, B. Van Houten: Prokaryotic nucleotide excision repair. In: Cold Spring Harbor perspectives in biology. Band 5, Nummer 3, März 2013, S. a012591, doi:10.1101/cshperspect.a012591, PMID 23457260, PMC 3578354 (freier Volltext).
- ↑ J. Kuper, C. Kisker: At the core of nucleotide excision repair. In: Current opinion in structural biology. Band 80, Juni 2023, S. 102605, doi:10.1016/j.sbi.2023.102605, PMID 37150041.
- ↑ E. Nudler: Transcription-coupled global genomic repair in E. coli. In: Trends in Biochemical Sciences. Band 48, Nummer 10, Oktober 2023, S. 873–882, doi:10.1016/j.tibs.2023.07.007, PMID 37558547.
- ↑ O. D. Schärer: Nucleotide excision repair in eukaryotes. In: Cold Spring Harbor perspectives in biology. Band 5, Nummer 10, Oktober 2013, S. a012609, doi:10.1101/cshperspect.a012609, PMID 24086042, PMC 3783044 (freier Volltext).
- ↑ S. J. Araújo, I. Kuraoka: Nucleotide excision repair genes shaping embryonic development. In: Open biology. Band 9, Nummer 10, Oktober 2019, S. 190166, doi:10.1098/rsob.190166, PMID 31662099, PMC 6833223 (freier Volltext).
- ↑ D. Ferri, D. Orioli, E. Botta: Heterogeneity and overlaps in nucleotide excision repair disorders. In: Clinical genetics. Band 97, Nummer 1, Januar 2020, S. 12–24, doi:10.1111/cge.13545, PMID 30919937.