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PAK5

Enzym
(Weitergeleitet von PAK7)

Serin/Threonin-Proteinkinase PAK 5 ist ein Enzym, das beim Menschen durch das PAK5-Gen kodiert wird.[1][2][3]

Serin/Threonin-Proteinkinase PAK 5
Serin/Threonin-Proteinkinase PAK 5
Bändermodell der Serin/Threonin-Proteinkinase PAK 5 nach PDB 2F57
Andere Namen
  • p21 Protein (Cdc42/Rac)-aktivierte Kinase 5
  • p21(CDKN1A)-aktivierte Kinase 5
  • p21-aktivierte Kinase 5

Vorhandene Strukturdaten: 2BVA, 2C30, 2CDZ

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 80.745 Dalton / 719 Aminosäuren
Isoformen 2
Bezeichner
Gen-Namen PAK5, KIAA1264, PAK7
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 2.7.11.1
Vorkommen
Homologie-Familie CLU_000288_26_6
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 57144 241656
Ensembl ENSG00000101349 ENSMUSG00000039913
UniProt Q9P286 Q8C015
Refseq (mRNA) NM_020341 NM_172858
Refseq (Protein) NP_065074 NP_766446
Genlocus Chr 20: 9.54 – 9.84 Mb Chr 2: 136.08 – 136.39 Mb
PubMed-Suche 57144 241656

Das PAK5-Enzym ist eines von drei Mitgliedern der Gruppe II der p21-aktivierten Kinasen (PAK), die wiederum zu den Serin/Threonin-Proteinkinasen zählen.[1][4] Es ist evolutionär über verschiedene Arten hinweg konserviert.[5]

Entdeckung

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PAK5 wurde ursprünglich als hirnspezifische Kinase kloniert, die vorwiegend im Gehirn exprimiert wird und eine vermutete Rolle beim Neuritenwachstum in neuronalen Zellen spielt. Die Selektivität der PAK5-Signalgebung wurde durch ihre Fähigkeit erkannt, die JNK-Kinase zu aktivieren, jedoch nicht die p38- oder ERK-Kinasen.[1][4]

Gen und Spleißvarianten

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Das PAK5-Gen, das längste in der PAK-Familie, umfasst insgesamt 12 Exons, von denen vier für die 5′-UTR und die verbleibenden acht für die Proteincodierung vorgesehen sind. Durch alternatives Spleißen der Exons des PAK5-Gens entstehen drei Transkripte, wobei eines davon ein 719 Aminosäuren langes Protein kodiert. Das Exon-Spleißen des murinen PAK5-Gens generiert drei Transkripte: Zwei davon kodieren ein identisches, 719 Aminosäuren langes Polypeptid, während das 2,0-kb-Transkript eine nicht-kodierende RNA mit zurückbehaltenem Intron darstellt.

Proteindomänen

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Ähnlich wie PAK4 besteht PAK5 aus einer Kinase sowie einem CDC42/Rac1-interaktiven Bindungsmotiv (CRIB-Motiv).[6]

Funktion

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Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein Mitglied der PAK-Familie, die wiederum zu den Ser/Thr-Proteinkinasen gehört. PAK-Familienmitglieder fungieren als Effektoren der Rac/Cdc42-GTPasen, die an der Regulation der Zytoskelettdynamik, der Proliferation und der Signalisierung des Zellüberlebens beteiligt sind. PAK5 enthält ein CDC42/Rac1-interaktives Bindungsmotiv (CRIB-Motiv) und bindet nachweislich CDC42 in Gegenwart von GTP.

PAK5 wird vorwiegend im Gehirn exprimiert. Sie ist in der Lage, den Neuritenauswuchs zu fördern und könnte somit eine Rolle bei der Neuritenentwicklung spielen. Diese Kinase ist mit Mikrotubuli-Netzwerken assoziiert und induziert eine Mikrotubuli-Stabilisierung. Die subzelluläre Lokalisation dieser Kinase wird während des Zellzyklusverlaufs strikt reguliert. Alternativ gespleißte Transkriptvarianten, die dasselbe Protein kodieren, wurden beschrieben.[3]

Eine Gendeletion von PAK5 – mit oder ohne zusätzliche PAK6-Deletion – wurde bei Mäusen mit gestörter Motorik, Gedächtnisleistung und Lernfähigkeit in Verbindung gebracht.[7][8] PAK5 wird gemeinsam mit DISC1, einem Psychose-Risikogen, koexprimiert, und der zugrundeliegende Signalweg scheint an der Modulation der synaptischen Plastizität beteiligt zu sein.[9] Physiologische PAK5-Spiegel korrelieren mit der allgemeinen körperlichen Aktivität von Mäusen, da PAK5-defiziente Mäuse unter Amphetamin-Stimulation eine gesteigerte Aktivität zeigen.[10] PAK5 wird zudem als eine der genetischen Varianten angesehen, die die Genexpression regulieren (eQTL), und seine Expression steht mit einer gehemmten glukoseregulierten Insulinsekretion in INS1-Zellen in Zusammenhang.[11]

upstream-Regulatoren

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Die PAK5-Expression wird durch Aurora-A positiv reguliert, und sowohl PAK5 als auch Aurora-A sind im Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre ko-upreguliert.[12] Die PAK5-Spiegel werden durch miR-129 in Krebszellen des hepatozellulären Karzinoms reguliert[13] sowie durch die Bindung der langen nicht-kodierenden RNA Colorectal neoplasia differentially expressed (CRNDE) an miR-186 in Gliomzellen.[14]

downstream-Targets

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PAK5 phosphoryliert Pacsin-1 und Synaptojanin-1 und reguliert den synaptischen Vesikeltransport.[15] Die PAK5-vermittelte Phosphorylierung von GATA1 an S161 und S187 trägt zur epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) bei.[16] Die Phosphorylierung von p120-Catenin an S288 durch PAK5 spielt eine Rolle bei der Zytoskelett-Umstrukturierung.[17] Neben dem Zytoplasma ist PAK5 auch in Mitochondrien lokalisiert und phosphoryliert BAD an S112.[18] PAK5 hemmt die MARK2/Par1-Aktivität und moduliert die Mikrotubuli-Dynamik.[19]

Klinische Signifikanz

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Die PAK5-Spiegel sind bei Osteosarkom,[20] hepatozellulären Karzinomen,[21] Magenkrebs,[22] Gliom,[23] Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre,[24] Darmkrebs,[25] Eierstockkrebs[26] und Brustkrebs[27] hochreguliert. Zudem gibt es Beispiele für aktivierende PAK5-Mutationen mit Gain-of-Function bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.[28] PAK5 fördert das Überleben der Zellen und die Sensitivität von Krebszellen gegenüber Chemotherapie.[12][26][29][30]

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c Chuntao Dan, Niharika Nath, Muriel Liberto, Audrey Minden: PAK5, a New Brain-Specific Kinase, Promotes Neurite Outgrowth in N1E-115 Cells. In: Molecular and Cellular Biology. Band 22, Nr. 2, Januar 2002, S. 567–577, doi:10.1128/MCB.22.2.567-577.2002, PMID 11756552, PMC 139731 (freier Volltext).
  2. ↑ Takahiro Nagase, Ken-ichi Ishikawa, Reiko Kikuno, Makoto Hirosawa, Nobuo Nomura, Oasumu Ohara: Prediction of the Coding Sequences of Unidentified Human Genes.XV. The Complete Sequences of 100 New cDNA Clones from Brain Which Code for Large Proteins in vitro. In: DNA Research. Band 6, Nr. 5, Oktober 1999, S. 337–345, doi:10.1093/dnares/6.5.337, PMID 10574462.
  3. ↑ a b PAK5 p21 (RAC1) activated kinase 5 [ Homo sapiens (human) ^. In: National Center for Biotechnology Information. Abgerufen am 9. Februar 2025.
  4. ↑ a b Akhilesh Pandey, Ippeita Dan, Troels Z. Kristiansen, Norinobu M. Watanabe, Jesper Voldby, Eriko Kajikawa, Roya Khosravi-Far, Blagoy Blagoev, Matthias Mann: Cloning and characterization of PAK5, a novel member of mammalian p21-activated kinase-II subfamily that is predominantly expressed in brain. In: Oncogene. Band 21, Nr. 4, Mai 2002, S. 3939–3948, doi:10.1038/sj.onc.1205478, PMID 12032833.
  5. ↑ Anupam Kumar, Poonam R. Molli, Suresh B. Pakala, Tri Bui Nguyen, Suresh K. Rayala, Rakesh Kumar: PAK Thread from Amoeba to Mammals. In: Journal of Cellular Biochemistry. Band 107, Nr. 4, Juli 2009, S. 579–585, doi:10.1002/jcb.22159, PMID 19350548, PMC 2718766 (freier Volltext).
  6. ↑ R. Kumar, D. Q. Li: PAKs in Human Cancer Progression: From Inception to Cancer Therapeutic to Future Oncobiology. In: Advances in Cancer Research. Band 130, 2016, ISBN 978-0-12-804789-7, S. 137–209, doi:10.1016/bs.acr.2016.01.002, PMID 27037753.
  7. ↑ Melody A. Furnari, Michelle L. Jobes, Tanya Nekrasova, Audrey Minden, George C. Wagner: Functional Deficits in Pak5, Pak6 and Pak5/Pak6 Knockout Mice. In: PLOS ONE. Band 8, Nr. 4, 8. April 2013, S. e61321, doi:10.1371/journal.pone.0061321, PMID 23593460, PMC 3620390 (freier Volltext).
  8. ↑ Tanya Nekrasova, Michelle L. Jobes, Jenhao H. Ting, George C. Wagner, Audrey Minden: Targeted disruption of the Pak5 and Pak6 genes in mice leads to deficits in learning and locomotion. In: Developmental Biology. Band 322, Nr. 1, 1. Oktober 2008, S. 95–108, doi:10.1016/j.ydbio.2008.07.006, PMID 18675265.
  9. ↑ Derek W. Morris, Richard D. Pearson, Paul Cormican, Elaine M. Kenny, Colm T. O'Dushlaine, Louis-Philippe Lemieux Perreault et. al: An inherited duplication at the gene p21 Protein-Activated Kinase 7 (PAK7) is a risk factor for psychosis. In: Human Molecular Genetics. Band 23, Nr. 12, Juni 2014, S. 3316–3326, doi:10.1093/hmg/ddu025, PMID 24474471, PMC 4030770 (freier Volltext).
  10. ↑ Melody A. Furnari, Michelle L. Jobes, Tanya Nekrasova, Audrey Minden, George C. Wagner: Differential sensitivity of Pak5, Pak6, and Pak5/Pak6 double-knockout mice to the stimulant effects of amphetamine and exercise-induced alterations in body weight. In: Nutritional Neuroscience. Band 17, Nr. 3, April 2014, S. 109–115, doi:10.1179/1476830513Y.0000000072, PMID 23710594, PMC 4365912 (freier Volltext).
  11. ↑ João Fadista, Petter Vikman, Emilia Ottosson Laakso, Inês Guerra Mollet, Jonathan Lou Esguerra, Jalal Taneera, Petter Storm, Peter Osmark, Claes Ladenvall, Rashmi B. Prasad, Karin B. Hansson, Francesca Finotello, Kristina Uvebrant, Jones K. Ofori, Barbara Di Camillo, Ulrika Krus, Corrado M. Cilio, Ola Hansson, Lena Eliasson, Anders H. Rosengren, Erik Renström, Claes B. Wollheim, Leif Groop: Global genomic and transcriptomic analysis of human pancreatic islets reveals novel genes influencing glucose metabolism. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 111, Nr. 38, September 2014, S. 13924–13929, doi:10.1073/pnas.1402665111, PMID 25201977, PMC 4183326 (freier Volltext).
  12. ↑ a b Shun He, Min Feng, Mei Liu, Shangbin Yang, Shuang Yan, Wei Zhang, Zaozao Wang, Chenfei Hu, Qing Xu, Lechuang Chen, Hongxia Zhu 1, Ningzhi Xu: P21-Activated Kinase 7 Mediates Cisplatin-Resistance of Esophageal Squamous Carcinoma Cells with Aurora-A Overexpression. In: PLOS ONE. Band 9, Nr. 12, 1. Dezember 2014, S. e113989, doi:10.1371/journal.pone.0113989, PMID 25436453, PMC 4250179 (freier Volltext).
  13. ↑ Jian Zhai, Shuping Qu, Xiaowei Li, Jiaming Zhong, Xiaoxia Chen, Zengqiang Qu, Dong Wu: miR-129 suppresses tumor cell growth and invasion by targeting PAK5 in hepatocellular carcinoma. In: Biochemical and Biophysical Research Communications. Band 464, Nr. 1, August 2015, S. 161–167, doi:10.1016/j.bbrc.2015.06.108, PMID 26116538.
  14. ↑ Jian Zheng, Xiao-dong Li, Ping Wang, Xiao-bai Liu, Yi-xue Xue, Yi Hu, Zhen Li, Zhi-qing Li, Zhen-hua Wang, Yun-hui Liu: CRNDE affects the malignant biological characteristics of human glioma stem cells by negatively regulating miR-186. In: Oncotarget. Band 6, Nr. 28, September 2015, S. 25339–25355, doi:10.18632/oncotarget.4509, PMID 26231038, PMC 4694835 (freier Volltext).
  15. ↑ Todd I. Strochlic, Susanna Concilio, Julien Viaud, Ryan A. Eberwine, Lisa Epstein Wong, Audrey Minden, Benjamin E. Turk, Markus Plomann, Jeffrey R. Peterson: Identification of neuronal substrates implicates Pak5 in synaptic vesicle trafficking. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 109, Nr. 11, März 2012, S. 4116–4121, doi:10.1073/pnas.1116560109, PMID 22371566, PMC 3306725 (freier Volltext).
  16. ↑ Yang Li, Qiang Ke, Yangguang Shao, Ge Zhu, Yanshu Li, Nanxi Geng, Feng Jin, Feng Li: GATA1 induces epithelial-mesenchymal transition in breast cancer cells through PAK5 oncogenic signaling. In: Oncotarget. Band 6, Nr. 6, Februar 2015, S. 4345–4356, doi:10.18632/oncotarget.2999, PMID 25726523, PMC 4414194 (freier Volltext).
  17. ↑ Lisa Epstein Wong, Albert B. Reynolds, Nadishani T. Dissanayaka, Audrey Minden: p120-catenin is a binding partner and substrate for Group B Pak kinases. In: Journal of Cellular Biochemistry. Band 110, Nr. 5, August 2010, S. 1244–1254, doi:10.1002/jcb.22639, PMID 20564219.
  18. ↑ Sophie Cotteret, Zahara M. Jaffer, Alexander Beeser, Jonathan Chernoff: p21-Activated Kinase 5 (Pak5) Localizes to Mitochondria and Inhibits Apoptosis by Phosphorylating BAD. In: Molecular and Cellular Biology. Band 23, Nr. 16, August 2003, S. 5526–5539, doi:10.1128/mcb.23.16.5526-5539.2003, PMID 12897128, PMC 166342 (freier Volltext).
  19. ↑ Dorthe Matenia, Bettina Griesshaber, Xiao-yu Li, Anja Thiessen, Cindy Johne, Jian Jiao, Eckhard Mandelkow, Eva-Maria Mandelkow: PAK5 Kinase Is an Inhibitor of MARK/Par-1, Which Leads to Stable Microtubules and Dynamic Actin. In: Molecular Biology of the Cell. Band 16, Nr. 9, September 2005, S. 4410–4422, doi:10.1091/mbc.E05-01-0081, PMID 16014608, PMC 1196348 (freier Volltext).
  20. ↑ Kun Han, Yan Zhou, Zhi-Hua Gan, Wei-Xiang Qi, Jian-Jun Zhang, Tao Fen, Wei Meng, Ling Jiang, Zan Shen, Da-Liu Min: p21-activated kinase 7 is an oncogene in human osteosarcoma. In: Cell Biology International. Band 38, Nr. 12, Dezember 2014, S. 1394–1402, doi:10.1002/cbin.10351, PMID 25052921, PMC 4410679 (freier Volltext).
  21. ↑ Zhe-ping Fang, Bei-ge Jiang, Xue-feng Gu, Bin Zhao, Rui-liang Ge, Fa-biao Zhang: P21-activated kinase 5 plays essential roles in the proliferation and tumorigenicity of human hepatocellular carcinoma. In: Acta Pharmacologica Sinica. Band 35, Nr. 1, Januar 2014, S. 82–88, doi:10.1038/aps.2013.31, PMID 23685956, PMC 4075737 (freier Volltext).
  22. ↑ Jun Gu, Keqiang Li, Maolan Li, Xiangsong Wu, Lin Zhang, Qichen Ding, Wenguang Wu, Jiahua Yang, Jiasheng Mu, Hao Wen, Qian Ding, Jianhua Lu, Yuan Hao, Lei Chen, Wenjie Zhang, Songgang Li, Yingbin Liu: A role for p21-activated kinase 7 in the development of gastric cancer. In: The FEBS Journal. Band 280, Nr. 1, Januar 2013, S. 46–55, doi:10.1111/febs.12048, PMID 23106939, PMC 1196348 (freier Volltext).
  23. ↑ Xuefeng Gu, Ce Wang, Xuefeng Wang, Guoda Ma, You Li, Lili Cui, Yanyan Chen, Bin Zhao, Keshen Li: Efficient Inhibition of Human Glioma Development by RNA Interference-Mediated Silencing of PAK5. In: International Journal of Biological Sciences. Band 11, Nr. 22, 12. Januar 2015, S. 230–237, doi:10.7150/ijbs.9193, PMID 25632266, PMC 4308408 (freier Volltext).
  24. ↑ Shun He, Mei Liu, Weina Zhang, Ningzhi Xu, Hongxia Zhu: Over expression of p21-activated kinase 7 associates with lymph node metastasis in esophageal squamous cell cancers. In: Cancer Biomarkers. Band 16, Nr. 2, 2016, S. 203–209, doi:10.3233/CBM-150557, PMID 26682509.
  25. ↑ Wei Gong, Zhengwen An, Yunling Wang, Xinyan Pan, Weigang Fang, Bo Jiang, Hongquan Zhang: P21-activated kinase 5 is overexpressed during colorectal cancer progression and regulates colorectal carcinoma cell adhesion and migration. In: International Journal of Cancer. Band 125, Nr. 3, August 2009, S. 548–555, doi:10.1002/ijc.24428, PMID 19415746.
  26. ↑ a b Diyou Li, Xiaohong Yao & Ping Zhang: The overexpression of P21-activated kinase 5 (PAK5) promotes paclitaxel-chemoresistance of epithelial ovarian cancer. In: Molecular and Cellular Biochemistry. Band 383, Nr. 1–2, November 2013, S. 191–199, doi:10.1007/s11010-013-1767-7, PMID 23877225.
  27. ↑ Xiao-Xia Wang, Qian Cheng, Shang-Nuan Zhang, He-ya Qian, Jin-Xia Wu, Hui Tian, Dong-Sheng Pei, Jun-Nian Zheng: PAK5-Egr1-MMP2 signaling controls the migration and invasion in breast cancer cell. In: Tumour Biology. Band 34, Nr. 5, Oktober 2013, S. 2721–2729, doi:10.1007/s13277-013-0824-x, PMID 23696025.
  28. ↑ Shameem Fawdar, Eleanor W. Trotter, Yaoyong Li, Natalie L. Stephenson, Franziska Hanke, Anna A. Marusiak, Zoe C. Edwards, Sara Ientile, Bohdan Waszkowycz, Crispin J. Miller, John Brognard: Targeted genetic dependency screen facilitates identification of actionable mutations in FGFR4, MAP3K9, and PAK5 in lung cancer. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 110, Nr. 30, Juli 2013, S. 12426–12431, doi:10.1073/pnas.1305207110, PMID 23836671, PMC 3725071 (freier Volltext).
  29. ↑ Xia Wang, Wei Gong, Haitao Qing, Yan Geng, Xinying Wang, Yongsheng Zhang, Liang Peng, Hongquan Zhang, Bo Jiang: p21-activated kinase 5 inhibits camptothecin-induced apoptosis in colorectal carcinoma cells. In: Tumour Biology. Band 31, Nr. 6, Dezember 2010, S. 575–582, doi:10.1007/s13277-010-0071-3, PMID 20567954.
  30. ↑ Ding-Guo Zhang, Jinling Zhang, Lin-Lin Mao, Jin-Xia Wu, Wen-Jia Cao, Jun-Nian Zheng, Dong-Sheng Pei: p21-Activated kinase 5 affects cisplatin-induced apoptosis and proliferation in hepatocellular carcinoma cells. In: Tumour Biology. Band 36, Nr. 5, Mai 2015, S. 3685–3691, doi:10.1007/s13277-014-3007-5, PMID 25560489.
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