Raltegravir

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Raltegravir
Andere Namen	N-[2-[(4Z)-4-([(4-Fluorophenyl)methylamino]-hydroxymethyliden)-1-methyl-5,6-dioxopyrimidin-2-yl]propan-2-yl]-5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamid; N-(4-Fluorobenzyl)-5-hydroxy-1-methyl-2-(2-{[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)carbonyl]amino}-2-propanyl)-6-oxo-1,6-dihydro-4-pyrimidincarboxamid; RAL; MK-0518;
Summenformel	C20H21FN6O5
Externe Identifikatoren/Datenbanken
ECHA-InfoCard	100.124.631
PubChem	54671008
ChemSpider	16445111
DrugBank	DB06817
Wikidata	Q421552
Arzneistoffangaben
ATC-Code	J05AX08
Wirkstoffklasse	Virostatikum
Wirkmechanismus	Integraseinhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	444,41 g·mol−1
Löslichkeit	wasserlöslich
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Kaliumsalz; Achtung
H- und P-Sätze	H: 302‐315‐319‐335
	P: 301+312+330‐305+351+338
Toxikologische Daten	> 2000 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.; Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Raltegravir (Handelsname: Isentress; Hersteller: MSD Sharp & Dohme) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs), der zur Behandlung HIV-infizierter Patienten eingesetzt wird.

Isentress ist das erste zugelassene Arzneimittel aus der Gruppe der INSTIs und wird als Bestandteil einer antiretroviralen Therapie (ART) sowie bei einer HIV-Postexpositionsprophylaxe eingesetzt.

Geschichte

Isentress wurde am 12. Oktober 2007 in den USA und am 20. Dezember 2007 in der Europäischen Union zugelassen. Raltegravir ist damit der erste Vertreter dieser neuen Wirkstoffklasse der Integraseinhibitoren, der auf den Markt kommt. In der EU wurde zunächst nur eine bedingte Zulassung erteilt, die den Hersteller verpflichtete, im Laufe des Jahres unter anderem weitere Studienergebnisse aus zwei Phase-III-Studien vorzulegen, die in die Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnis einfließen. Am 14. Juli 2009 wurde die Genehmigung „unter Auflagen“ aufgehoben. Die uneingeschränkte Genehmigung für das Inverkehrbringen gilt fünf Jahre und kann anschließend verlängert werden.^[1] Das Bundespatentgericht hat am 31. August 2016 im Weg der einstweiligen Verfügung eine Zwangslizenz an dem Medikament erteilt, die der Bundesgerichtshof mit Urteil vom 11. Juli 2017 bestätigt hat.^[3]

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Raltegravir ist für die Kombinationstherapie von HIV-infizierten Erwachsenen zugelassen, bei denen es trotz antiretroviraler Therapie zu nachgewiesener HIV-1-Replikation kommt.^[1]

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Nebenwirkungen

Die häufigsten (>10 %) unerwünschten Ereignisse während der klinischen Studien waren Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen und Fieber. Die Therapieabbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen lag bei mit Raltegravir behandelten Patienten bei zwei Prozent im Vergleich zu 1,4 Prozent bei Placebo.^[1] Erfahrungen aus Langzeitbehandlung liegen noch nicht vor.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Raltegravir wirkt als Integraseinhibitor. Die retrovirale Integrase ist ein Schlüsselenzym, das das HI-Virus für die Integration seines Genoms in die Chromosomen der Wirtszelle benötigt. Raltegravir hemmt einen wesentlichen katalytischen Schritt dieses Enzyms, den Strangtransfer, verhindert dadurch die Integration der viralen Nukleinsäure und reduziert in der Folge die Virusreplikation. Eine Reihe weiterer Enzyme, darunter auch retrovirale Reverse Transkriptase, wurden daraufhin getestet, ob sie durch Raltegravir gehemmt würden. Dies konnte nicht beobachtet werden; es gilt als gesichert, dass die antivirale Aktivität ausschließlich auf die Hemmung der Integrase zurückzuführen ist. Körpereigene Enzyme werden nicht beeinflusst.^[1]

Pharmakokinetik

Raltegravir wird rasch resorbiert; die Aufnahme wird von Mahlzeiten wenig beeinflusst. Der Arzneistoff wird durch Glucuronidierung metabolisiert. Für die terminale Halbwertszeit werden zirka neun Stunden angegeben.^[1]

Toxikologie

Es gibt keine spezifischen Informationen zur Überdosierung bei Patienten. Die Toxizitätsbestimmung wurde an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Dabei war eine einzelne perorale Gabe von Raltegravir in der Maus gut verträglich (LD50 > 2000 mg/kg); bei intravenöser Gabe lag die höchste verträgliche Dosis bei 100 mg/kg/Tag. Bei wiederholter oraler Gabe wurden 50 mg/kg/Tag gut vertragen. In ähnlichen Studien in Ratten wurde ein NOAEL von 120 mg/kg/Tag bestimmt. Beim Hund zeigten sich nach einjähriger oraler Gabe von > 360 mg/kg/Tag keine Schädigungen. In Studien zur Genotoxizität und Reproduktionstoxizität war der Stoff unauffällig. Studien zur Karzinogenität sind noch nicht abgeschlossen.^[1]

Einzelnachweise

↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zu: Isentress.
↑ ^a ^b Datenblatt Raltegravir potassium bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 7. Oktober 2022 (PDF).
↑ Pressemitteilung des Bundesgerichtshofs vom 11. Juli 2017 Nr. 111/17, abgerufen am 11. Juli 2017

[EPAR-1] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zu: Isentress.

[SDS-2] Datenblatt Raltegravir potassium bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 7. Oktober 2022 (PDF).

[3] Pressemitteilung des Bundesgerichtshofs vom 11. Juli 2017 Nr. 111/17, abgerufen am 11. Juli 2017

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