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Thiomersal

chemische Verbindung

Thiomersal (auch: Thimerosal im US-Raum) ist das Natriumsalz einer organischen Quecksilberverbindung und wird als Konservierungsstoff in kosmetischen und pharmazeutischen Produkten verwendet, um diese vor mikrobiellem Verderb zu schützen. Es ist bereits in sehr niedrigen Konzentrationen wirksam. Die minimale Hemmkonzentration beträgt je nach Keim zwischen 0,2 Mikrogramm pro Milliliter (z. B. gegen Staphylococcus aureus) und 128 Mikrogramm pro Milliliter (z. B. gegen Aspergillus niger). Thiomersal hat ein breites Wirkungsspektrum, ist aber nicht gegen sporenbildende Keime wirksam.[5] Es wurde von Morris S. Kharasch synthetisiert und im Jahre 1927 zum Patent angemeldet.[6] Eine strukturell verwandte Verbindung, die auch ähnlich eingesetzt wurde, ist das Thimerfonat.

Strukturformel
Struktur von Thiomersal
Allgemeines
Freiname Thiomersal
Andere Namen
  • THIMEROSAL (INCI)[1](USP)
  • Merfamin
  • Merthiolat
  • Natrium-2-(ethylmercurithio)benzoat
  • Quecksilberethylnatriumthiosalicylat
  • 2-(Ethyl­mercurio­sulfan­yl)benzoe­säure-Natriumsalz
Summenformel C9H9HgNaO2S
Kurzbeschreibung

beiges geruchloses Pulver[2]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 54-64-8
EG-Nummer 200-210-4
ECHA-InfoCard 100.000.192
PubChem 16682923
ChemSpider 10772045
DrugBank DB11590
Wikidata Q411046
Arzneistoffangaben
ATC-Code

D08AK06

Wirkstoffklasse

Antiseptikum

Eigenschaften
Molare Masse 404,81 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Dichte

0,5 g·cm−3[2]

Schmelzpunkt

234 °C (Zersetzung)[2]

Löslichkeit

leicht in Wasser (1000 g·l−1 bei 20 °C)[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung aus Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 (CLP),[3] ggf. erweitert[2]

Gefahr

H- und P-Sätze H: 300+310+330​‐​373​‐​410
P: 260​‐​273​‐​280​‐​301+310+330​‐​302+352​‐​310​‐​304+340+310[2]
Toxikologische Daten

75 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)[4]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Gewinnung und Darstellung

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Die Synthese von Thiomersal erfolgt durch die Umsetzung von Thiosalicylsäure mit Ethylquecksilberchlorid in Gegenwart von Natronlauge.[6]

Wirkungsmechanismus

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Thiomersal wird im Organismus zu Thiosalicylat und Ethylquecksilber metabolisiert. Das Ethylquecksilberkation blockiert über Bindung an Thiol-Gruppen in den Eiweißstrukturen von Enzymen deren Aktivität. Daraus resultieren in niedrigen Dosen die antimikrobielle Wirkung und in hohen Dosen eine nerven- und nierengiftige Wirkung (Neurotoxizität, Nephrotoxizität). Thiomersal wirkt in Abhängigkeit vom pH-Wert bakterienabtötend (bakterizid) oder wachstumshemmend auf Bakterien und Pilze (bakteriostatisch und fungistatisch).[5]

Das metabolisch gebildete Ethylquecksilber hat im menschlichen Körper – im Blut – eine Halbwertszeit von 3 bis 7 Tagen.[7] Es wird über den Stuhl ausgeschieden. Ethylquecksilber reichert sich nicht im Blut an, innerhalb von 30 Tagen werden die ursprünglichen Blutwerte wieder erreicht.[7]

Verwendung in Kosmetika

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In der EU ist Thiomersal gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1223/2009 in Konzentrationen bis 0,007 % (berechnet als Quecksilber) zur Konservierung von Mitteln zur Anwendung am Auge erlaubt.[8]

Verwendung bei Tätowiertinte

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Thiomersal wurde als Konservierungsmittel in Tätowiertinte verwendet.[9] Es ist aber in der EU für diesen Zweck nicht mehr zugelassen.[10]

Verwendung in Medizinprodukten

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Thiomersal wird zur Konservierung von Reinigungs- und Aufbewahrungslösungen für Kontaktlinsen verwendet. Es wurde eine Reihe von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Kontaktlinsenträgern berichtet, die thiomersalhaltige Pflegeprodukte für ihre Linsen benutzt hatten.[11][12][13][14]

Verwendung in Arzneimitteln

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Arzneimittel zur äußerlichen Anwendung

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Thiomersal kann zu Konservierung von Augentropfen in Mehrdosenbehältnissen, für die eine Konservierung zwingend vorgeschrieben ist, von Nasen- und Ohrentropfen sowie von topischen Zubereitungen verwendet werden. Der Konzentrationsbereich liegt je nach Arzneiform zwischen 0,001 % und 0,01 %.[5] Als Wirkstoff für desinfizierende Spüllösungen (in Konzentrationen von etwa 0,1 %) spielt Thiomersal aufgrund seiner Giftigkeit in höheren Dosen und seiner Umweltschädlichkeit keine Rolle mehr.

Injektionsarzneimittel

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Auch Injektionsarzneimittel können mit Thiomersal konserviert werden. Speziell Durchstechfläschchen zur mehrfachen Entnahme einer Injektionsdosis machen eine Konservierung aufgrund gesetzlicher Vorschriften zwingend erforderlich. Deswegen enthalten Präparate für präpandemische und pandemische Impfungen (also spezielle Impfstoffe im Falle einer Pandemie, wie z. B. Influenza-Impfstoffe, „Schweinegrippe“-Impfstoffe) manchmal Thiomersal; nämlich dann, wenn sie in Mehrdosenbehältnissen abgefüllt sind.[15] Bei dem mehrfachen Anstechen der Fläschchen könnten Keime hineingelangen, deren Vermehrung durch Thiomersal unterdrückt wird. Unter Umständen kann aber auch für nicht mit Standardverfahren sterilisierbare Einzeldosisformen eine Konservierung notwendig sein.

Ende der 1990er Jahre kamen Zweifel an der Unbedenklichkeit von Thiomersal auf: einerseits aufgrund zunehmender Meldungen von unerwünschten Wirkungen, insbesondere Überempfindlichkeitsreaktionen, andererseits auch wegen der kumulierenden Quecksilberbelastung von Kindern durch die routinemäßigen Kinderimpfungen, aufgrund derer neurologische Störungen wie z. B. Autismus befürchtet wurden. Die Behörden in den USA und Europa empfahlen vorsorglich – ohne dass konkrete Hinweise auf eine neurologische Giftigkeit vorlagen – Thiomersal und andere organische Quecksilberverbindungen möglichst aus Impfstoffen für Säuglinge und Kleinkinder zu entfernen.[16] So werden seit 2002 in den USA bei Kindern unter sechs Jahren nur noch Impfstoffe eingesetzt, die kein Thiomersal enthalten.[17][18] Insgesamt enthalten in den USA alle Impfstoffe in Einzeldosisverpackungen kein Thiomersal mehr als Konservierungsmittelzusatz.[19] In zweien dieser Impfstoffe, einem Td-Impfstoff und einem Grippeimpfstoff, sind Spuren von Thiomersal (weniger als 1 μg Thiomersal pro Dosis) aufgrund des Herstellungsprozesses enthalten (Stand 2018) – zum Vergleich: Die Menge an Thiomersal in Mehrdosenbehältnissen liegt bei etwa 25 µg Thiomersal pro Dosis.[19]

Im Jahr 2004 revidierte der Ausschuss der Europäischen Arzneimittelagentur die Bewertung von Thiomersal in Impfstoffen. Die Auswertung von epidemiologischen Studien hatte zu dem Schluss geführt, dass kein Zusammenhang zwischen neurologischen Entwicklungsstörungen und Thiomersal in Impfstoffen bestehe. Dennoch solle die Entwicklung von Impfstoffen ohne quecksilberhaltige Hilfsstoffe, auch aus ökologischen Gründen, weiter vorangetrieben werden. Die Agentur betonte, der Vorteil von Impfungen überwiege bei weitem theoretische Risiken des Thiomersals.[20]

Nach einer Auswertung mehrerer pharmakokinetischer und epidemiologischer Studien sowie der Bewertung eines Risikomodells bestätigte im Jahr 2012 auch der Beratende Ausschuss für Impfsicherheit der WHO, dass in Impfungen verwendete Thiomersal-Mengen selbst bei Frühgeborenen und Babys mit niedrigem Geburtsgewicht keine toxischen Werte erreichen, womit neurodegenerative Schäden durch Thiomersal unplausibel seien.[7]

Durch den technischen Fortschritt konnte die aseptische Fertigung so verbessert werden, dass Einzeldosisrezepturen ohne Konservierungsstoffe hergestellt werden können. Mit Stand 2020 sind alle in Deutschland zugelassenen Impfstoffe – mit Ausnahme der genannten, pandemischen Impfstoffe in Mehrdosenbehältnissen – damit thiomersalfrei.[21][22]

In Tierimpfstoffen wird Thiomersal weiterhin eingesetzt.

Kennzeichnung

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Thiomersalhaltige Arzneimittel müssen Warnhinweise zu möglichen Überempfindlichkeitsreaktionen und Sensibilisierungen in der Packungsbeilage, der Gebrauchsinformation und der Etikettierung aufnehmen.

Allergien

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Impfungen mit Thiomersal-haltigen Impfstoffen können Kontaktallergien hervorrufen. In vielen Fällen ist der Nutzen der Impfung weitaus größer als das geringe Risiko einer kontaktallergischen Reaktion an der Impfstelle.[23] Zudem hat ein Vergleich von Patienten mit positivem Hauttest auf Thiomersal gezeigt, dass diese nicht häufiger Impfreaktionen aufweisen als im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit Patienten mit negativem Hauttest.[24]

Autismusvorwürfe

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Thiomersal wurde von einigen Wissenschaftlern, Impfgegnern und von einigen Eltern autistischer Kinder – besonders in den USA – mit dem Auftreten von Autismus in Verbindung gebracht. Aufgrund epidemiologischer Studien gilt ein Zusammenhang von Thiomersal und dem Vorkommen von Autismus heute als widerlegt.[25][26][27][28][29][30][31][32] Zahlreiche wissenschaftliche und medizinische Einrichtungen, wie beispielsweise die FDA,[33] die Public Health Agency of Canada[34] und die American Medical Association[35] betonen, dass es keinen derartigen Zusammenhang gibt.

Das Robert Koch-Institut schreibt zu dem von zwei US-Ärzten behaupteten Zusammenhang zwischen Thiomersal und Autismus bei Kindern:

„Die Weltgesundheitsorganisation WHO, das US-amerikanische ‚Institute of Medicine‘ sowie die Europäische Arzneimittelagentur sind inzwischen allerdings unabhängig voneinander zu dem Schluss gelangt, dass die verfügbaren Studien gegen einen solchen Zusammenhang sprechen.“[36]

Darüber hinaus hätte nach Weglassen von Thiomersal in Impfstoffen die Anzahl diagnostizierter Autismus-Fälle bei Kindern sich abschwächen oder fallen müssen, falls das in Impfstoffen enthaltene Thiomersal tatsächlich etwas mit dem Auftreten von Autismus zu tun gehabt hätte – dies geschah jedoch nicht.[37]

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Einzelnachweise

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  1. ↑ Eintrag zu THIMEROSAL in der CosIng-Datenbank der EU-Kommission, abgerufen am 11. Mai 2020.
  2. ↑ a b c d e f Eintrag zu Natrium-2-(ethylmercurithio)benzoat in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 22. Februar 2017. (JavaScript erforderlich)
  3. ↑ Nicht explizit in Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 (CLP) gelistet, fällt aber mit der angegebenen Kennzeichnung unter den Gruppeneintrag organic compounds of mercury with the exception of those specified elsewhere in this Annex im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA), abgerufen am 1. Februar 2016. Hersteller bzw. Inverkehrbringer können die harmonisierte Einstufung und Kennzeichnung erweitern.
  4. ↑ Eintrag zu Thimerosal in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar)
  5. ↑ a b c Ray C. Rowe, Paul J. Sheskey, P. J. Weller (Hrsg.): Handbook of Pharmaceutical Excipients. 5. Auflage. 2006 (englisch).
  6. ↑ a b Patent US1672615A: Alkyl mercuric sulphur compound and process of producing it. Angemeldet am 29. Juni 1927, veröffentlicht am 5. Juni 1928, Erfinder: Morris Selig Kharasch.‌
  7. ↑ a b c WHO (Hrsg.): Weekly epidemiological record. Band 87, Nr. 30, 27. Juli 2012, S. 277–288 (englisch, who.int [PDF]).
  8. ↑ Verordnung (EG) Nr. 1223/2009, Anh. V.
  9. ↑ Luz Fonacier, Mark Boguniewicz: 53 – Contact Dermatitis. In: Pediatric Allergy: Principles and Practice (Third Edition). Elsevier, London 2016, ISBN 978-0-323-29875-9, S. 467–481.e3.
  10. ↑ Thomas Schmitz, Sven Siebert: Warum Impfen Leben rettet. 1. Auflage. HarperCollins, 2021, ISBN 978-3-7499-0112-8, S. 69.
  11. ↑ N. Wilson-Holt, J. K. Dart: Thiomersal keratoconjunctivitis, frequency, clinical spectrum and diagnosis. In: Eye. Band 3, 1989, Pt 5, S. 581–587, PMID 2630335 (englisch).
  12. ↑ B. J. Mondino et al.: Immunological complications of soft contact lenses. In: J Am Optom Assoc. Band 58, Nr. 10, Oktober 1987, S. 832–835, PMID 3316352 (englisch).
  13. ↑ B. J. Mondino et al.: Allergic and toxic reactions of soft contact lens wearers. In: Surv Ophthalmol. Band 26, Nr. 6, Mai 1982, S. 337–344, PMID 6810487 (englisch).
  14. ↑ A. A. Fisher: Allergic reactions to contact lens solutions. In: Cutis. Band 36, Nr. 3, September 1985, S. 209–211, PMID 3931986 (englisch).
  15. ↑ Paul-Ehrlich-Institut: Fachliche Information für Ärzte und Apotheker: Pandemie-Impfstoffe in der Schwangerschaft (Memento vom 16. März 2010 im Internet Archive), s. Abschnitt 3.3.1 Andere Stoffe.
  16. ↑ Statement der Europäischen Arzneimittelagentur zu Thiomersal-haltigen Arzneimitteln Juli 1999 (englisch, PDF; 28 kB).
  17. ↑ Thimerosal in Vaccines Thimerosal | Concerns | Vaccine Safety. CDC, 12. Dezember 2018, abgerufen am 6. Januar 2019 (amerikanisches Englisch).
  18. ↑ Timeline: Thimerosal in Vaccines (1999–2010) Thimerosal | Concerns | Vaccine Safety. CDC, 12. Dezember 2018, abgerufen am 6. Januar 2019 (amerikanisches Englisch).
  19. ↑ a b Thimerosal and Vaccines. In: FDA. 2. Januar 2018, abgerufen am 9. April 2023 (englisch).
  20. ↑ Statement der Europäischen Arzneimittelagentur zur Verwendung von Thiomersal in Impfstoffen zur Anwendung am Menschen (PDF; 100 kB) März 2004 (englisch).
  21. ↑ Alice Echtermann: Nein, Grippe-Impfstoffe in Deutschland enthalten kein Quecksilber. In: correctiv. 11. Oktober 2019, abgerufen am 4. März 2020.
  22. ↑ Impfung und Quecksilber/ Thiomersal – Antworten auf kritische Fragen. In: PEI. Archiviert vom Original am 31. Juli 2018; abgerufen am 29. November 2018.
  23. ↑ Datenbank zu Alles zur Allergologie. (online).
  24. ↑ J. Liese, M. Prelog: Impfen und Allergien. In: Heinz Spiess, Ulrich Heininger, Wolfgang Jilg (Hrsg.): Impfkompendium. 8. Auflage. Georg Thieme, 2015, ISBN 978-3-13-498908-3, S. 311.
  25. ↑ K. Weisser, K. Bauer, P. Volkers und B. Keller-Stanislawski (2004): Thiomersal und Impfungen. In: Bundesgesundheitsblatt – Gesundheitsforschung – Gesundheitsschutz. Bd. 47, S. 1165–1174. doi:10.1007/s00103-004-0943-z. Volltext (Memento vom 21. April 2017 im Internet Archive) auf der Seite des PEI.
  26. ↑ Statement on thiomersal, WHO, 2006.
  27. ↑ Thomas Verstraeten et al.: Safety of thimerosal-containing vaccines: a two-phased study of computerized health maintenance organization databases. In: Pediatrics. Band 112, Nr. 5, November 2003, S. 1039–1048, PMID 14595043 (englisch).
  28. ↑ Anders Hviid et al.: Association between thimerosal-containing vaccine and autism. In: JAMA. Band 290, Nr. 13, 1. Oktober 2003, S. 1763–1766, doi:10.1001/jama.290.13.1763, PMID 14519711 (englisch).
  29. ↑ Eric Fombonne et al.: Pervasive developmental disorders in Montreal, Quebec, Canada: prevalence and links with immunizations. In: Pediatrics. Band 118, Nr. 1, Juli 2006, S. e139–150, doi:10.1542/peds.2005-2993, PMID 16818529 (englisch).
  30. ↑ Michael Shevell, Eric Fombonne: Autism and MMR vaccination or thimerosal exposure: an urban legend? In: The Canadian Journal of Neurological Sciences. Le Journal Canadien Des Sciences Neurologiques. Band 33, Nr. 4, November 2006, S. 339–340, doi:10.1017/s0317167100005278, PMID 17168157 (englisch).
  31. ↑ F. DeStefano: Vaccines and autism: evidence does not support a causal association. In: Clinical Pharmacology and Therapeutics. Band 82, Nr. 6, Dezember 2007, S. 756–759, doi:10.1038/sj.clpt.6100407, PMID 17928818 (englisch).
  32. ↑ Redaktion Deutsches Ärzteblatt: Keine kindlichen Entwicklungsschäden durch Thiomersal in Impfstoffen. Deutscher Ärzteverlag, 27. September 2007, abgerufen am 6. Januar 2019.
  33. ↑ Thimerosal and vaccines. No Link between Thimerosal in Vaccines and Autism. Center for Biologics Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration, 2. Januar 2018, abgerufen am 9. April 2023 (englisch).
  34. ↑ National Advisory Committee on Immunization: Thimerosal: updated statement. An Advisory Committee Statement. In: Can Commun Dis Rep. Band 33, ACS–6, 2007, S. 1–13, PMID 17663033 (englisch, gc.ca).
  35. ↑ AMA Welcomes New IOM Report Rejecting Link Between Vaccines and Autism. American Medical Association, 18. Mai 2004, archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 6. Oktober 2012; abgerufen am 23. Juli 2007 (englisch).
  36. ↑ Robert Koch-Institut in Schutzimpfungen – 20 Einwände und Antworten des Robert Koch-Instituts und des Paul-Ehrlich-Instituts.
  37. ↑ Lindzi Wessel: Vaccine myths. In: Science. Band 356, Nr. 6336, 28. April 2017, S. 368–372, doi:10.1126/science.356.6336.368, PMID 28450594 (englisch).
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