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Carbamazepin

chemische Verbindung
(Weitergeleitet von Timonil)

Carbamazepin zählt chemisch zur Klasse der Dibenzazepine und ist ein Antikonvulsivum, das vorwiegend gegen fokale Epilepsien eingesetzt wird. Darüber hinaus wird es auch als Phasenprophylaktikum bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt. Strukturchemisch ist es dem Imipramin ähnlich.

Strukturformel
Strukturformel von Carbamazepin
Allgemeines
Freiname Carbamazepin
Andere Namen
  • 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbamid (IUPAC)
  • 5H-Dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamid (Arzneibuch)
  • Carbamazepinum (Latein)
Summenformel C15H12N2O
Kurzbeschreibung

weißes bis fast weißes, kristallines und polymorphes Pulver[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 298-46-4
EG-Nummer 206-062-7
ECHA-InfoCard 100.005.512
PubChem 2554
DrugBank DB00564
Wikidata Q410412
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N03AF01

Wirkstoffklasse

Antiepileptika

Wirkmechanismus

Blockade der Natriumkanäle

Eigenschaften
Molare Masse 236,27 g·mol−1
Aggregatzustand

fest[1]

Schmelzpunkt
  • 191 °C (Polymorph I)[2]
  • 174 °C (Polymorph III)[2]
Löslichkeit

sehr schwer löslich in Wasser (205 mg·l−1[3]), leicht löslich in Dichlormethan, wenig löslich in Aceton und Ethanol 96 %[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[4]

Gefahr

H- und P-Sätze H: 302​‐​317​‐​336​‐​360D
P: 201​‐​280​‐​301+312+330​‐​302+352​‐​308+313[4]
Toxikologische Daten

114 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)[5]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Darstellung

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Die Synthese startet mit 2-Nitrotoluol (1), das radikalisch mit Chlor umgesetzt (SSS-Regel) wird. Eine starke Base erzeugt aus (2) an der CH-aciden Stelle das entsprechende Carbanion. Ein weiteres Molekül 2-Nitrobenzylchlorid reagiert mit (3) über eine nukleophile Substitution (SN2 Mechanismus) zu (4). Eine Eliminierungsreaktion zweiter Ordnung ergibt (5). Eine Hydrierung mittels Palladium/Kohle Katalysator erzeugt (6), welches nach Verkochen zu einem hydrierten Dibenzoazepin (7) reagiert. Mit N-Bromsuccinimid wird einfach bromiert und anschließend erneut über einen Eliminationsmechanismus zweiter Ordnung das Dibenzoazepin (9) hergestellt. Mittels einer nukleophilen Substitution reagiert Phosgen mit dem Stickstoffnukleophil zu einem Carbaminsäurechlorid und anschließend mit Ammoniak zu Carbamazepin (11).

 
Synthese von Carbamazepin

Analytik

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Zur zuverlässigen qualitativen und quantitativen Bestimmung von Carbamazepin in verschiedenen Untersuchungsgütern eignet sich die Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie nach angemessener Probenvorbereitung.[6][7][8]

Pharmakologie

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Pharmakokinetik

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Carbamazepin wird relativ langsam resorbiert (2–8 Stunden) und hat eine Bioverfügbarkeit von circa 80 %. Das metabolische Folgeprodukt Carbamazepin-10,11-Epoxid weist ebenfalls antiepileptische Eigenschaften auf, wird jedoch auch als verantwortlich für die toxischen Effekte der Substanz angesehen. Die therapeutische Breite ist gering, weswegen individuelle Dosierungen und Kontrollen der Carbamazepin-Serumspiegel in regelmäßigen Abständen notwendig sind.

Carbamazepin wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Enzymsystem (vor allem CYP3A4, aber auch 1A2 und 2C9) verarbeitet, dessen Aktivität es auch induziert. Dies ist vor allem im Hinblick auf potentielle (Arzneimittel-)Wechselwirkungen relevant.[9]

Pharmakodynamik (Wirkmechanismus)

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Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch angenommen, dass Carbamazepin durch Blockade von (spannungsabhängigen) Natriumkanälen in den Axonen der Nervenzellen und somit auf die (ektope) Erregungsausbreitung wirkt und einen membranstabilisierenden Effekt ausübt.[10]

Klinische Angaben

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Mögliche Indikationen

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Neben der Behandlung von Epilepsien ist eine weitere wichtige Indikation für Carbamazepin die Behandlung bei affektiven Störungen wie Manie. Indiziert ist es vor allem zur Akutbehandlung von Manien und schizomanischen Episoden sowie zur Phasenprophylaxe bipolarer und schizoaffektiver Störungen, wird allerdings zunehmend von moderneren Präparaten verdrängt. Darüber hinaus wird Carbamazepin zum Schutz vor Entzugsanfällen im Benzodiazepin- und Alkoholentzug eingesetzt. Carbamazepin wird auch zur Therapie einer Trigeminusneuralgie verwendet.[11]

Es kann auch bei starken Stimmungsschwankungen und Autoaggression in der Therapie der Borderline-Persönlichkeitsstörung angewendet werden.[12] Des Weiteren spielt seine Anwendung als Koanalgetikum bei neuropathischen Schmerzen eine gewichtige Rolle.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit

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Carbamazepin kann Fehlbildungen beim Ungeborenen verursachen (teratogene Wirkung). Insbesondere das Risiko für Spaltbildungen der Wirbelsäule (Spina bifida, „offener Rücken“) ist erhöht. Neuere Untersuchungen weisen jedoch auf eine nur geringfügige Erhöhung des Auftretens großer Fehlbildungen hin.[13] Die Kombination mit anderen Antikonvulsiva kann die Fehlbildungsrate weiter erhöhen.[14] Für eine Behandlung mit Carbamazepin in der Schwangerschaft ist die Nutzen-Risiko-Abwägung besonders sorgfältig zu treffen.[13]

Nebenwirkungen

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Mögliche Nebenwirkungen treten zum überwiegenden Teil dosisabhängig insbesondere bei Behandlungsbeginn auf und verschwinden nach einigen Tagen gegebenenfalls nach vorübergehender Dosisreduktion oder von allein wieder. Sehr häufig treten eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem bis hin zur Schläfrigkeit, Gleichgewichtsstörungen sowie vorübergehende gutartige Verminderungen der Zahl der weißen Blutkörperchen auf.[15] Häufig können weitere Veränderungen des Blutbildes einschließlich einer Verringerung der Blutplättchenzahl (Thrombopenie) auftreten. Ebenfalls häufig sind allergische Hautreaktionen, Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen und eine Störung des Salzhaushaltes mit vermindertem Natriumgehalt des Blutes.[15] Dabei kann es gelegentlich auch zu Gewichtszunahme durch Wassereinlagerungen kommen. Ebenfalls gelegentlich werden Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände insbesondere bei älteren Patienten, Bewegungsstörungen mit unwillkürlichen Bewegungen oder Augenbewegungsstörungen und Verlangsamung der Herzfrequenz sowie andere Herzrhythmusstörungen beobachtet.[15] Nur selten treten Wasserintoxikation mit entsprechenden Begleiterscheinungen, Durchfall, aber auch Verstopfung und eine Gelbsucht oder eine allergisch bedingte akute Leberentzündung auf.[15] Zu den sehr seltenen, aber möglicherweise lebensbedrohenden Nebenwirkungen gehört eine Agranulozytose, aber auch psychiatrische Symptome wie depressive oder manische Verstimmungen, Angststörungen, aggressive Verhaltensstörungen, Halluzinationen und Aktivierung latenter Psychosen.[15] Treten Blutbildveränderungen oder allergische Exantheme auf, muss die Substanz abgesetzt werden. Selten kann es unter Carbamazepin auch zu einer Arzneimittel-toxischen Alveolitis kommen (IPF), welche sich durch rechtzeitige Karenz ohne weitere Therapie von alleine wieder zurückbilden kann.[16] Die Substanz galt als häufiger Auslöser des DRESS-Syndromes.

Bei Menschen mit bestimmten Genvariationen im HLA-System können Hypersensitivitätsreaktionen vom makulopapulösen Exanthem über schwere Leber- und Nierenerkrankungen bis hin zu einem Stevens-Johnson-Syndrom und Toxisch epidermaler Nekrolyse auftreten. Einerseits handelt es sich um Menschen asiatischen Ursprungs mit dem Genotyp HLA-B* 1502 (Häufigkeit 2/1000), bei der mittel- und nordeuropäischen Bevölkerung findet sich dieser Genotyp noch seltener, 2011 wurde zusätzlich der Genotyp HLA-A* 3101 (Häufigkeit 2–5 %) als Auslöser identifiziert. Die Genotypisierung vor der Verordnung kann sinnvoll sein, die FDA schreibt sie bereits vor.[17][18]

Wechselwirkungen

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Durch die Aktivierung von Cytochrom-P450-Isoenzymen in der Leber beschleunigt Carbamazepin neben seinem eigenen auch den Abbau von anderen Medikamenten, etwa von Phenprocoumon, der Antibabypille, von einigen Antidepressiva und von Neuroleptika, von Cyclosporin, von Astemizol, von Valproinsäure u.v.m. So können gleichzeitig verordnete Medikamente unter der Gabe von Carbamazepin ihre Wirkung verlieren, eine Überprüfung der Serumspiegel und eine Dosisanpassung ist also notwendig.

Besonderes Augenmerk ist auf Medikamente zu legen, welche dagegen die Verstoffwechselung von Carbamazepin hemmen (Anstieg des Serumspiegels, Vergiftungsgefahr).

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Carbamazepin erhöhen können, sind:[19]

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Carbamazepin senken können, sind dagegen:[19]

Auswirkungen auf die Fähigkeit, am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen

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Die Fähigkeit des Patienten, schnell zu reagieren, kann durch Schwindelgefühle oder Schläfrigkeit beeinträchtigt werden, insbesondere zu Beginn der Therapie oder im Zusammenhang mit Dosisanpassungen.[20]

Gegenanzeigen

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Bei Vorliegen von Reizleitungsstörungen des Herzen ist Carbamazepin kontraindiziert.[21]

Dosierung

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Carbamazepin sollte anfangs langsam in der Dosis gesteigert werden (einschleichend), da vor allem bei Therapiebeginn Nebenwirkungen auftreten. Der angestrebte Serumspiegel beträgt 6 bis 8 (12) μg/ml. Besonders geeignet sind dafür Retardformen. Im Verlauf der Therapie sind eine regelmäßige Dosisanpassung (Aktivierung des Leberstoffwechsels) sowie monatliche Kontrolluntersuchungen (Nebenwirkungen) nötig. Zum Abschluss der Therapie muss die Dosis ausschleichend verringert werden.

Umwelt- und Trinkwasserrelevanz

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Bei den in Abwasser und Klärschlamm regelmäßig gefundenen Rückständen von Arzneimitteln handelt es sich nach Angaben des österreichischen Umweltbundesamts oftmals um Carbamazepin.[22] Carbamazepin und seine Transformationsprodukte wurden zudem in Kläranlagenausläufen[23] und Flüssen nachgewiesen.[24] Mit natürlichen Aufbereitungstechniken wird Carbamazepin bei der Trinkwasseraufbereitung zumeist nicht entfernt, weshalb der Stoff ohne geeignete technische Maßnahmen (bspw. Ozonung oder Aktivkohlefiltration) ins abgegebene Trinkwasser gelangt.[25] Das Umweltbundesamt der Bundesrepublik Deutschland hat für Carbamazepin und den Metaboliten 10,11-Dihydroxy-10,11–Dihydro-Carbamazepin in Trinkwasser jeweils einen Gesundheitlichen Orientierungswert von 0,3 µg/L abgeleitet.[26]

Carbamazepin hat ökotoxikologische Eigenschaften. So kann die Fortpflanzungsfähigkeit von wirbellosen Tieren beeinträchtigt werden und es können Fehlbildungen bei deren Nachkommen auftreten. Ebenso können Entwicklungsverzögerungen bei Fischen auftreten.[27] Carbamazepin ist eine der Leitchemikalien der Schweizer Kontrollliste für die Einschätzung der Klärleistung in der 4. Reinigungsstufe.[28]

Literatur

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  • Stefan Brunnhuber, Sabine Frauenknecht, Klaus Lieb: Intensivkurs Psychiatrie und Psychotherapie. Elsevier, Urban & Fischer, München 2005, ISBN 3-437-42131-X, S. 60f.
  • Günter Krämer, Hans-Christian Hopf, Herausgeber. Carbamazepin in der Neurologie. G. Thieme, Stuttgart / New York 1987, ISBN 3-13-714101-X.

Handelsnamen

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Monopräparate

Carbaflux (D), Carbagamma (D), Carsol (CH), Deleptin (A), Finlepsin (D), Neurotop (A, CH), Tegretal (D), Tegretol (A, CH), Timonil (D, CH), zahlreiche Generika (D, A)

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Commons: Carbamazepine – Sammlung von Bildern und Audiodateien

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): Europäische Pharmakopöe 6. Band 6.0–6.2, 2008.
  2. ↑ a b Jia Deng, Sven Staufenbiel, Roland Bodmeier: Evaluation of a biphasic in vitro dissolution test for estimating the bioavailability of carbamazepine polymorphic forms. In: Eur. J. Pharm. Sci. Band 105, 2017, S. 64–70, doi:10.1016/j.ejps.2017.05.013.
  3. ↑ K. Tsinman, A. Avdeef, O. Tsinman, D. Voloboy: Powder Dissolution Method for Estimating Rotating Disk Instrinsic Dissolution Rates of Low Solubility Drugs. In: Pharm Res. Band 26, 2009, S. 2093–2100. doi:10.1007/s11095-009-9921-3.
  4. ↑ a b Eintrag zu Carbamazepin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 20. Januar 2022. (JavaScript erforderlich)
  5. ↑ Datenblatt Carbamazepin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 15. März 2011 (PDF).Vorlage:Sigma-Aldrich/Name nicht angegeben
  6. ↑ J. A. Rivera-Jaimes, C. Postigo, R. M. Melgoza-Alemán, J. Aceña, D. Barceló, M. López de Alda: Study of pharmaceuticals in surface and wastewater from Cuernavaca, Morelos, Mexico: Occurrence and environmental risk assessment. In: Sci Total Environ., 1. Feb 2018, Band 613–614, S. 1263–1274. PMID 28962074
  7. ↑ W. Meyer, M. Reich, S. Beier, J. Behrendt, H. Gulyas, R. Otterpohl: Measured and predicted environmental concentrations of carbamazepine, diclofenac, and metoprolol in small and medium rivers in northern Germany. In: Environ Monit Assess. Band 188, Nr. 8, Aug 2016, S. 487. PMID 27465046
  8. ↑ M. A. El Hamd, M. Wada, R. Ikeda, S. Kawakami, K. Nakashima: Validation of an LC-MS/MS Method for the Determination of Propofol, Midazolam, and Carbamazepine in Rat Plasma: Application to Monitor Their Concentrations Following Co-administration. In: Biol Pharm Bull. Band 38, Nr. 8, 2015, S. 1250–1253. PMID 26235591
  9. ↑ Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie. In: Deutsches Ärzteblatt, Band 116, Heft 29 f., 22. Juli 2019, S. 508–517, S. 509–511.
  10. ↑ Richard Daikeler, Götz Use, Sylke Waibel: Diabetes. Evidenzbasierte Diagnosik und Therapie. 10. Auflage. Kitteltaschenbuch, Sinsheim 2015, ISBN 978-3-00-050903-2, S. 173.
  11. ↑ Leitlinie Trigeminusneuralgie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. In: AWMF online (Stand 02/2005)
  12. ↑ Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie. (alt) (Memento vom 12. Juli 2010 im Webarchiv archive.today)
  13. ↑ a b Embriotox-Arzneimittelsicherheit in Schwangerschaft und Stillzeit: Daten für Carbamazepin. (Memento vom 26. Juni 2010 im Internet Archive) abgerufen am 7. März 2012.
  14. ↑ Fachinformation Tegretal 600 mg retard, Stand September 2011.
  15. ↑ a b c d e Fachinformation Carbamazepin-ratiopharm, Stand Januar 2013.
  16. ↑ G. G. King, D. J. Barnes, M. J. Hayes: Carbamazepine-induced pneumonitis. In: The Medical Journal of Australia. Band 160, Nr. 3, Februar 1994, S. 126–127, PMID 8295578.
  17. ↑ Carbamazepin: Gentest sagt schwere Hautreaktionen voraus. aerzteblatt.de, 24. März 2011, archiviert vom Original am 1. September 2014; abgerufen am 1. Juli 2012.
  18. ↑ Carbamazepin-Hypersensitivität ist durch Gentest vorauszusagen. In: Der Arzneimittelbrief. Jahrgang 45, Juni 2011.
  19. ↑ a b Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Carsol® CR; Stand der Informationen: Januar 2004.
  20. ↑ Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Tegretol, Stand: September 2002.
  21. ↑ Richard Daikeler, Götz Use, Sylke Waibel: Diabetes. Evidenzbasierte Diagnosik und Therapie. 10. Auflage. Kitteltaschenbuch, Sinsheim 2015, ISBN 978-3-00-050903-2, S. 173.
  22. ↑ Carbamazepin und Koffein – Potenzielle Screening-parameter für kommunale Verunreinigungen des Grundwassers? (PDF; 586 kB) Umweltbundesamt (Österreich), Wien 2006.
  23. ↑ R. S. Prosser, P. K. Sibley: Human health risk assessment of pharmaceuticals and personal care products in plant tissue due to biosolids and manure amendments, and wastewater irrigation. In: Environment International. Band 75, Februar 2015, S. 223–233, doi:10.1016/j.envint.2014.11.020, PMID 25486094.
  24. ↑ M. Posselt, A. Jaeger, J. L. Schaper, M. Radke, J. P. Benskin: Determination of polar organic micropollutants in surface and pore water by high-resolution sampling-direct injection-ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. In: Environmental Science. Processes & Impacts. Band 20, Nr. 12, Dezember 2018, S. 1716–1727, doi:10.1039/C8EM00390D, PMID 30350841.
  25. ↑ Karsten Nödler, Olav Hillebrand, Krzysztof Idzik, Martin Strathmann, Ferry Schiperski: Occurrence and fate of the angiotensin II receptor antagonist transformation product valsartan acid in the water cycle – A comparative study with selected β-blockers and the persistent anthropogenic wastewater indicators carbamazepine and acesulfame. In: Water Research. Band 47, Nr. 17, 1. November 2013, S. 6650–6659, doi:10.1016/j.watres.2013.08.034.
  26. ↑ Jonas Stoll: Gesundheitlicher Orientierungswert – GOW. 25. Mai 2020, abgerufen am 28. Januar 2021.
  27. ↑ BMUV – Umweltauswirkungen unterschiedlicher Medikamente, abgerufen am 21. Juli 2024
  28. ↑ Die Publikationsplattform des Bundesrechts – Verordnung des UVEK zur Überprüfung des Reinigungseffekts von Massnahmen zur Elimination von organischen Spurenstoffen bei Abwasserreinigungsanlagen, Stand 1. Dezember 2016, abgerufen am 21. Juli 2024
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