Tisotumab-Vedotin
Tisotumab-Vedotin (internationaler Freiname[1]) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. Er wurde in den USA im September 2021 unter dem Namen Tivdak (Seagen Inc.) zugelassen für die Behandlung von Patientinnen mit rezidivierendem oder metastasierendem Gebärmutterhalskrebs während oder nach einer Chemotherapie.[2]
| Tisotumab-Vedotin | ||
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| Andere Namen |
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| Masse/Länge Primärstruktur | 153 kDa | |
| Bezeichner | ||
| Externe IDs |
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| Arzneistoffangaben | ||
| DrugBank | DB16732 | |
| Wirkstoffklasse | Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, Zytostatika | |
Der Wirkstoff wird intravenös verabreicht.
Eigenschaften
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Tisotumab-Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), dessen wesentliche Komponenten, ein Antikörper und ein Zytotoxin (Zellgift), kovalent über einen spaltbaren Linker miteinander verbunden sind. Die Komponenten sind im Einzelnen:[3]
- Tisotumab:[4] ein humaner monoklonaler Antikörper (MAB) vom Typ IgG1-kappa.
- ein Peptid-Linker, der eine spaltbare Maleimidocaproyl-Valin-Citrullin-Struktur und eine p-Aminobenzyl-Carbamat-Struktur enthält
- das niedermolekulare Zytotoxin Monomethylauristatin E (MMAE), das als Mikrotubuli-Disruptor wirkt
Der monoklonale Antikörper Tisotumab wird rekombinant mittels einer aus Ovarien des Chinesischen Zwerghamsters (Cricetulus griseuss) gewonnenen Zelllinie (CHO-Zellen) hergestellt. MMAE und der Linker werden durch chemische Synthese hergestellt. Jedes monoklonale Antikörpermolekül trägt durchschnittlich vier MMAE-Moleküle.[3]
Wirkungsmechanismus
BearbeitenTisotumab-Vedotin ist ein auf den Gewebefaktor gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Der Gewebefaktor (Tissue factor, TF) ist der wichtigste Initiator der extrinsischen Blutgerinnungskaskade. TF wird von Tumorzellen exprimiert und trägt zu einer Vielzahl von pathologischen Prozessen wie Thrombose, Metastasierung, Tumorwachstum und Tumorangiogenese bei.[5] Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass die krebsbekämpfende Wirkung von Tisotumab-Vedotin auf die Bindung des ADC an TF-exprimierende Krebszellen zurückzuführen ist, gefolgt von der Internalisierung des ADC-TF-Komplexes. Im Zellinnern erfolgt die Freisetzung des zytostatisch wirksamen MMAE durch proteolytische Spaltung. MMAE ist ein unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerk von sich aktiv teilenden Zellen, was zu einem Zellzyklusstillstand und apoptotischem Zelltod führt. In vitro vermittelt Tisotumab-Vedotin auch die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose und antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität.[3]
Klinische Prüfung
BearbeitenDie Zulassung erfolgte auf Basis der Ergebnisse aus einer offenen, multizentrischen, einarmigen klinischen Phase-2-Studie[6] innovaTV 204. Darin wurde die Wirksamkeit bei 101 Patientinnen mit rezidivierendem oder metastasierendem Gebärmutterhalskrebs untersucht, die zuvor maximal zwei systemische Chemotherapien erhalten hatten, einschließlich mindestens einer vorherigen platinbasierten Chemotherapie. 69 Prozent der Patientinnen hatten als Teil einer vorherigen systemischen Therapie Bevacizumab erhalten. Die Patientinnen erhielten intravenös alle drei Wochen Tisotumab-Vedotin bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder einer inakzeptablen Toxizität.[2]
Die Ergebnisse der Studie zeigten eine objektive Ansprechrate (ORR) von 24 Prozent, die durch ein unabhängiges Prüfgremium ermittelt wurde, mit einer mittleren Ansprechdauer (DOR) von 8,3 Monaten.[2]
Die häufigsten Nebenwirkungen (einschließlich Laboranomalien), die bei 25 Prozent oder mehr der Behandelten auftraten, waren erniedrigte Hämoglobinwerte, erniedrigte Leukozyten- und Lymphozytenzahlen, erhöhte Kreatininwerte, erhöhtes Prothrombin, verlängerte partielle Thromboplastinzeit, Müdigkeit, Übelkeit, periphere Neuropathie, Blutungen (Nasenbluten), Alopezie, Bindehautentzündung, trockenes Auge, Durchfall und Hautausschlag. Die Produktkennzeichnung enthält einen Warnhinweis auf Augentoxizität.[2]
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ INN Recommended List 75, World Health Organisation (WHO), 9. März 2016.
- ↑ a b c d FDA grants accelerated approval to tisotumab vedotin-tftv for recurrent or metastatic cervical cancer, FDA, 21. September 2021.
- ↑ a b c Prescribing information Tivdak, Seagen, September 2021.
- ↑ Tisotumab, CAS-Nummer: 1418628-81-5, UNII: IXO40TAF8X, IMGT/mAb-DB: 577
- ↑ R. S. Kasthuri, M. B. Taubman, N. Mackman: Role of tissue factor in cancer. Journal of Clinical Oncology. Band 27. 2009. S. 4834–4838. DOI:10.1200/JCO.2009.22.6324
- ↑ Klinische Studie (Phase 2): A Trial of Tisotumab Vedotin in Cervical Cancer bei Clinicaltrials.gov der NIH