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VEGF-C

humanes Protein

Vascular Endothelial Growth Factor C (VEGF-C) ist ein Protein, das als Wachstumsfaktor fungiert. Es gehört zur Gruppe der Platelet Derived Growth Factor / Vascular Endothelial Growth Factor (PDGF/VEGF)-Familie.

VEGF-C

Vorhandene Strukturdaten: PDB 2X1W, PDB 2X1X, PDB 4BSK

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 419 Aminosäuren, 46.883 Da
Bezeichner
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Orthologe (Mensch)
Entrez 7424
Ensembl ENSG00000150630
UniProt P49767
Refseq (mRNA) NM_005429.5
Refseq (Protein) NP_005420.1
PubMed-Suche 7424

3D-Modell des VEGF-C-Proteins basierend auf der Kristallstruktur 2X1W.[1] Der hier dargestellte (kristallisierte) Teil des VEGF-C umfasst ausschließlich die VEGF-Homologie-Domäne.
Domänen-Organisation des VEGF-C-Proteins
Biosynthese des VEGF-C-Proteins. Dargestellt ist ein vereinfachtes Schema der enzymatischen Schnitte, die zur Aktivierung von VEGF-C führen. Die Zahlen beziehen sich auf die ungefähre molare Masse der unterschiedlichen Formen (in kDa). Glykosylierungsstellen sind in Grün und die Cysteine der zentralen Domäne in Gelb dargestellt.

Funktionen

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Die Hauptfunktion von VEGF-C ist die Anregung des Wachstums von Lymphgefäßen (Lymphangiogenese). Während der Embryonalentwicklung ist VEGF-C für die Entwicklung des Lymphgefäßsystems notwendig und im erwachsenen Organismus für dessen Aufrechterhaltung und für Lymphgefäß-Neubildungen, die z. B. bei der Wundheilung und im Menstruationszyklus, aber auch bei Krebserkrankungen stattfinden. VEGF-C wirkt auf die Zellen, die die innere Wandschicht (Intima) der Lymphgefäße bilden, die sogenannten lymphatischen Endothelzellen (LECs).

Die Wirkung des VEGF-C wird durch die Rezeptoren Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 (VEGF-Rezeptor-3, VEGFR-3 oder FLT4) und Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 (VEGF-Rezeptor-2, VEGFR-2 oder KDR) vermittelt, die sich auf der Zelloberfläche der Endothelzellen befinden und die VEGF-C-Moleküle erkennen können (gemäß dem Schlüssel-Schloss-Prinzip). Wenn VEGF-C von VEGFR-2 oder VEGFR-3 erkannt wird, reagieren die Zellen mit Wachstum, Zellteilung und zielgerichteter Bewegung in die Richtung der höchsten VEGF-C-Konzentration (Chemotaxis, Zellmigration). VEGF-C wurde 1996 im Labor von Kari Alitalo als Ligand für den VEGFR-3 entdeckt.[2] Bald darauf konnte experimentell gezeigt werden, dass VEGF-C das Wachstum der Lymphgefäße anregt.[3][4] Allerdings kann VEGF-C unter bestimmten Umständen zusätzlich auch das Wachstum von Blutgefäßen und deren Durchlässigkeit regulieren.[5] Die Wirkung auf Blutgefäße kann durch den primären Rezeptor VEGFR-3 vermittelt werden[6] oder durch den sekundären Rezeptor VEGFR-2. Neben den Effekten auf Lymph- und Blutgefäße ist VEGF-C auch an der Entwicklung des Nervensystems[7] und der Regulation des Blutdrucks[8] beteiligt.

Biosynthese

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VEGF-C wird beim Menschen vom vegfc-Gen kodiert, das sich auf dem Chromosomenabschnitt 4q34 befindet.[9] VEGF-C ist ein sezerniertes Protein und wird nach der Erzeugung in die Umgebung der Zelle ausgeschüttet. Durch enzymatische Spaltungen werden verschiedene Formen von VEGF-C produziert. Nach der Entstehung des VEGF-C während der Translation besteht VEGF-C zunächst aus drei Abschnitten (Domänen): der zentralen VEGF-Homologie-Domäne (VHD), der N-terminalen Domäne (auch N-terminales Propeptid genannt) und der C-terminalen Domäne (auch C-terminales Propeptid oder Seidenhomologie-Domäne genannt).[5] Diese Form wird als unprozessiertes VEGF-C bezeichnet und hat eine Masse von etwa 58 kDa. Die erste enzymatische Spaltung erfolgt innerhalb der Zelle zwischen der VHD und der C-terminalen Domäne und wird durch Proprotein-Konvertasen durchgeführt.[10] Trotz dieser Spaltung bleiben die beiden Spaltprodukte durch Disulfidbrücken miteinander verbunden. Diese Form wird als intermediäre Form oder pro-VEGF-C bezeichnet. Die zwei per Disulfidbindung verbundenen, gespaltenen Polypeptid-Ketten haben eine Masse von 29 und 31 kDa. Obwohl diese Form den Rezeptor VEGFR-3 schon binden kann, kann sie ihn noch nicht aktivieren.[11] Um aktives VEGF-C zu erhalten, muss erst eine weitere Spaltung erfolgen, und zwar zwischen dem N-terminalen Propeptid und der VHD. Diese Spaltung kann entweder durch ADAMTS3,[11] Plasmin[12], KLK3/PSA oder Cathepsin D erfolgen[13]. Mit zunehmendem Prozessierungsgrad steigt die Affinität von VEGF-C für seine Rezeptoren VEGFR-2 und VEGFR-3. Nur das vollständig prozessierte, aktive VEGF-C hat eine hohe Affinität für den VEGF-Rezeptor-2.[5]

Beziehung zu VEGF-D

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Strukturell und funktionell ist VEGF-D (auch als c-fos-induced growth factor/FIGF bekannt) dem VEGF-C am ähnlichsten.[14] Jedoch ist VEGF-C absolut notwendig für die Entwicklung des Lymphgefäßsystems,[15] während der Verlust von VEGF-D zumindest Mäusen keinerlei Probleme zu bereiten scheint.[16] Ob dies auch beim Menschen der Fall ist, darf bezweifelt werden, weil es eine ganze Reihe von wichtigen Unterschieden zwischen menschlichem VEGF-D und VEGF-D von Mäusen gibt.[17]

Krankheitsrelevanz

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In einer Minderheit von Lymphödem-Patienten ist ein mutiertes VEGFC-Gen für die Krankheit ursächlich,[18] und VEGF-C ist ein potentielles Medikament für die Behandlung von Lymphödemen,[19][20] obwohl die zugrundeliegende Genmutation öfters im VEGF-Rezeptor-3 als im VEGF-C selbst liegt.[21] Weil beim hereditären Lymphödem Typ 1 nur eines der zwei FLT4-Allele mutiert ist, sind nicht alle VEGFR-3-Moleküle funktionsunfähig. Große Mengen von VEGF-C, so wird angenommen, können daher über verstärkte Aktivierung der verbleibenden funktionellen Rezeptoren, die Folgen der Mutation kompensieren.[22] Aus diesem Grund wird VEGF-C als ein Medikament gegen Lymphödeme unter dem Namen Lymfactin entwickelt.[23] VEGF-C kann auch indirekt Lymphödeme hervorrufen: In der seltenen Erbkrankheit Hennekam-Syndrom kann ein mutiertes CCBE1-Protein nicht mehr das ADAMTS3-Enzym bei der Aktivierung von VEGF-C unterstützen.[11][24] Während ein Mangel an aktivem VEGF-C ein Lymphödem zur Folge hat, kann auch ein Überschuss an VEGF-C problematisch werden, weil dies Tumor-Angiogenese und Metastasierung begünstigen kann. VEGF-C kann direkt angiogen auf Blutgefäße einwirken[6][25] und es kann über verstärkte Lymphangiogenese die Metastasenbildung begünstigen.[26]

Evolution

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Die PDGF-Familie ist so eng mit der VEGF-Familie verwandt, dass die beiden meist als die PDGF/VEGF-Familie zusammengefasst werden. In wirbellosen Tieren kann man die Moleküle dieser beiden Familien nicht ohne weiteres voneinander unterscheiden und sie werden daher gemeinsam als PVFs (PDGF/VEGF-ähnliche Wachstumsfaktoren) bezeichnet.[27] Der Vergleich menschlicher VEGFs mit den PVFs erlaubt Rückschlüsse auf die urzeitlichen Vorläufermoleküle, die den heutigen lymphangiogenen VEGFs (VEGF-C und VEGF-D) anscheinend ähnlicher waren als den anderen Mitgliedern der VEGF-Familie. Trotz der großen entwicklungsgeschichtlichen Distanz können die PVFs heute noch mit menschlichen VEGF-Rezeptoren interagieren. Die PVFs in Drosophila melanogaster haben Funktionen in der Migration der Hämozyten[28] und der PVF in der Qualle Podocoryne carnea hat Funktionen in der Entwicklung der Tentakeln und des gastrovaskulären Apparates.[29] Über die Funktion des PVF-1 des Fadenwurms Caenorhabditis elegans ist nichts bekannt.[27]

Literatur

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  • R. Krebs, M. Jeltsch: Die lymphangiogenen Wachstumsfaktoren VEGF-C und VEGF-D. Teil 2. Die Rolle von VEGF-C und VEGF-D bei Krankheiten des Lymphgefäßsystems. In: Lymphologie in Forschung und Praxis. Band 17, Nr. 2, 2013, S. 96–104 (jeltsch.org [PDF]).
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Einzelnachweise

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  2. ↑ V. Joukov, K. Pajusola, A. Kaipainen, D. Chilov, I. Lahtinen, E. Kukk, O. Saksela, N. Kalkkinen, K. Alitalo: A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-C, is a ligand for the Flt4 (VEGFR-3) and KDR (VEGFR-2) receptor tyrosine kinases. In: The EMBO Journal. Band 15, Nr. 2, 1996, S. 290–298.
  3. ↑ S. J. Oh, M. M. Jeltsch, R. Birkenhäger, J. E. McCarthy, H. A. Weich, B. Christ, K. Alitalo, J. Wilting: VEGF and VEGF-C: specific induction of angiogenesis and lymphangiogenesis in the differentiated avian chorioallantoic membrane. In: Developmental Biology. Band 188, Nr. 1, 1997, S. 96–109, doi:10.1006/dbio.1997.863.
  4. ↑ M. Jeltsch, A. Kaipainen, V. Joukov, X. Meng, M. Lakso, H. Rauvala, M. Swartz, D. Fukumura, R. K. Jain, K. Alitalo: Hyperplasia of lymphatic vessels in VEGF-C transgenic mice. In: Science. Band 276, Nr. 5317, 1997, S. 1423–1425, doi:10.1126/science.276.5317.1423.
  5. ↑ a b c V. Joukov, T. Sorsa, V. Kumar, M. Jeltsch, L. Claesson-Welsh, Y. Cao, O. Saksela, N. Kalkkinen, K. Alitalo: Proteolytic processing regulates receptor specificity and activity of VEGF-C. In: The EMBO Journal. Band 16, Nr. 13, 1997, S. 3898–3911, doi:10.1093/emboj/16.13.3898.
  6. ↑ a b T. Tammela, G. Zarkada, E. Wallgard, A. Murtomäki, S. Suchting, M. Wirzenius, M. Waltari, M. Hellström, T. Schomber, R. Peltonen, C. Freitas, A. Duarte, H. Isoniemi, P. Laakkonen, G. Christofori, S. Ylä-Herttuala, M. Shibuya, B. Pytowski, A. Eichmann, C. Betsholtz, K. Alitalo: Blocking VEGFR-3 suppresses angiogenic sprouting and vascular network formation. In: Nature. Band 454, Nr. 7204, 2008, S. 656–660, doi:10.1038/nature07083.
  7. ↑ B. Le Bras, M. J. Barallobre, J. Homman-Ludiye, A. Ny, S. Wyns, T. Tammela, P. Haiko, M. J. Karkkainen, L. Yuan, M. P. Muriel, E. Chatzopoulou, C. Bréant, B. Zalc, P. Carmeliet, K. Alitalo, A. Eichmann, J. L. Thomas: VEGF-C is a trophic factor for neural progenitors in the vertebrate embryonic brain. In: Nature Neuroscience. Band 9, Nr. 3, 2006, S. 340–348, doi:10.1038/nn1646.
  8. ↑ A. Machnik, W. Neuhofer, J. Jantsch, A. Dahlmann, T. Tammela, K. Machura, J. K. Park, F. X. Beck, D. N. Müller, W. Derer, J. Goss, A. Ziomber, P. Dietsch, H. Wagner, N. van Rooijen, A. Kurtz, K. F. Hilgers, K. Alitalo, K. U. Eckardt, F. C. Luft, D. Kerjaschki, J. Titze: Macrophages regulate salt-dependent volume and blood pressure by a vascular endothelial growth factor-C-dependent buffering mechanism. In: Nature Medicine. Band 15, Nr. 5, 2009, S. 545–552, doi:10.1038/nm.1960.
  9. ↑ K. Paavonen, N. Horelli-Kuitunen, D. Chilov, E. Kukk, S. Pennanen, O. P. Kallioniemi, K. Pajusola, B. Olofsson, U. Eriksson, V. Joukov, A. Palotie, K. Alitalo: Novel human vascular endothelial growth factor genes VEGF-B and VEGF-C localize to chromosomes 11q13 and 4q34, respectively. In: Circulation. Band 93, Nr. 6, 1996, S. 1079–1082, doi:10.1161/01.CIR.93.6.1079.
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