Von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressor

Der Von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressor (pVHL) ist ein Tumorsuppressor, der vom Gen VHL kodiert wird. Mutationen in diesem Gen sind die Ursache des Morbus von Hippel-Lindau.

Von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressor
Andere Namen	Protein G7 pVHL
Vorhandene Strukturdaten: 1LM8, 1LQB, 1VCB, 3ZRC, 3ZRF, 3ZTC, 3ZTD, 3ZUN, 4AJY, 4AWJ, 4B95, 4B9K, 4BKS, 4BKT, 4W9C, 4W9D, 4W9E, 4W9F, 4W9G, 4W9H, 4W9I, 4W9J, 4W9K, 4W9L, 4WQO
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	24.153 Dalton / 213 Aminosäuren (Isoform1) 19.654 Dalton / 172 Aminosäuren (Isoform2) 18.532 Dalton / 160 Aminosäuren (Isoform3)
Isoformen	3
Bezeichner
Gen-Name	VHL
Externe IDs	OMIM: 608537 UniProt P40337 MGI: 103223
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen
Orthologe
	Mensch	Hausmaus
Entrez	7428	22346
Ensembl	ENSG00000134086	ENSMUSG00000033933
UniProt	P40337	P40338
Refseq (mRNA)	NM_000551	NM_009507
Refseq (Protein)	NP_000542	NP_033533
Genlocus	Chr 3: 10.14 – 10.15 Mb	Chr 6: 113.62 – 113.63 Mb
PubMed-Suche	7428	22346

Physiologie

Es gibt vier verschiedene Isoformen des VHL-Proteins: pVHL-213, pVHL-160, pVHL-172 und pVHL-X1. Das Protein ist Teil eines Proteinkomplexes, der aus Elongin B, Elongin C und Cullin-2 besteht und Ubiquitin-Ligase E3-Aktivität besitzt. Die Ubiquitinierung von Proteinen im Proteasom ist eine "Markierung", die zum anschließenden Abbau des Proteins führt. Der pVHL-Komplex bindet an Hypoxie-induzierter Faktoren (HIFs), die dann ubiquitiniert werden. Diese HIFs müssen für eine Bindung von pVHL zuvor an zwei Prolinen hydroxyliert werden, und dieser Vorgang ist abhängig von der Sauerstoff-Konzentration. Entsprechend spielt pVHL eine wichtige Rolle in der zellulären Wahrnehmung eines Sauerstoffmangels (Hypoxie), dem zellulären Signalweg und der Sauerstoff-abhängigen Genexpression. Zu den bei Sauerstoffmangel vermehrt exprimierten Proteinen zählen unter anderem die Vascular Endothelial Growth Factors (VEGFs), die für die Gefäßbildung (Angiogenese) auch bei Tumoren bedeutsam sind.

Für die Entdeckung der zellulären Signalwege bei Sauerstoffmangel und auch des pVHL haben die Forscher William G. Kaelin, Peter J. Ratcliffe und Gregg L. Semenza 2019 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin erhalten.

VHL-Mutationen

Aus Mutationen des VHL-Gens mit einem teilweisen Funktionsverlust können verschiedene genetische Krankheiten mit unterschiedlicher Ausprägung und unterschiedlichem klinischen Bild resultieren, u. a.:

• VHL-Syndrom (Morbus von Hippel-Lindau) mit multiplen Zystenbildungen und einer Reihe seltener Tumoren wie Hämangioblastome, Phäochromozytome und Nierenzellkarzinome, bedingt durch eine ererbte Mutation mit Inaktivierung eines Allels und eine weitere somatische Mutation ("second hit")
• Familiäre Erythrozytose Typ 2 mit einer autosomal-rezessiven Polyzythämie. Diese wird durch eine homozygote Mutation des VHL-Genes ausgelöst, einer Punktmutation (C598T) mit einem Aminosäureaustausch (R200W), die als "kanonische" Mutation des VHL bezeichnet wird und besonders auf Ischia in Italien und bei den Tschuwaschen in der autonomen russischen Region Tschuwaschien gehäuft vorkommt (daher auch engl. "Chuvash polycythemia"). Es besteht hierbei keine erhöhte Tumorrate. Durch die verminderte Funktion des pVHL werden weniger HIFs ubiquitiniert und abgebaut, weshalb eine verstärkte Reaktion auf Sauerstoffmangel oder sogar eine Hypoxie-ähnliche Symptomatik ohne Sauerstoffmangel entstehen können und daraus eine Erythrozythämie oder Polyzythämie resultieren können, ähnlich wie beim Höhentraining.