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Cyclam

chemische Verbindung

Cyclam ist als so genannter Azamacrocyclus das Stickstoffanalogon zum Kronenether 1,4,8,11-Tetraoxa-cyclotetradecan (14-Krone-4) und bildet mit zweiwertigen Ionen von Übergangsmetallen, z. B. Kupfer oder Nickel, stabile Komplexe. Die vier sekundären Aminogruppen des vierzehngliedrigen [14]aneN4-Ring-systems bilden dabei einen vierzähnigen Komplexliganden, dessen Metallchelate in sechs unterschiedlichen diastereomeren Konformationen vorliegen können.[4]

Strukturformel
Strukturformel von Cyclaml
Allgemeines
Name Cyclam
Andere Namen
  • 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan
  • [14]aneN4
Summenformel C10H24N4
Kurzbeschreibung

weißes[1] bis beiges Kristallpulver[2]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 295-37-4
EG-Nummer 206-039-1
ECHA-InfoCard 100.005.491
PubChem 64964
ChemSpider 58489
Wikidata Q1970333
Eigenschaften
Molare Masse 200,32 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt
Löslichkeit

löslich in Wasser (50 g·l−1 bei 20 °C)[3], löslich in Methanol[1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[3]
Gefahrensymbol

Achtung

H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335
P: 280​‐​305+351+338[3]
Toxikologische Daten

371 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)[2]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Makro-Aufnahme von Cyclam-Kristallen, rekristallisiert aus Chloroform und Chlorbenzol

Nickel-Cyclam-Komplexe werden als Katalysatoren für die lichtinduzierte Photoreduktion von Kohlendioxid CO2 zu Kohlenmonoxid CO untersucht.[5] Cyclamkomplexe mit radioaktiven Isotopen der Übergangs-elemente sind ebenso wie die von stickstoffsubstituiertem Cyclam als Radiotherapeutika und Radiodiagnostika von Interesse.[6][7]

Vorkommen und Darstellung

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Die Darstellung von 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan wurde erstmals 1936 publiziert.[8][9] In der ersten Stufe wird 1,3-Dibrompropan mit einem Überschuss von 1,2-Diaminoethan in Ethanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat zur Reaktion gebracht, wobei hauptsächlich N,N-Bis(2-aminoethyl)-1,3-diaminopropan (1,4,8,11-Tetraazaundecan) als farblose Flüssigkeit mit einer Ausbeute von 39 %[10] bzw. 47 %[11] entsteht.

 
Erste Cyclam-Synthese

In späteren Arbeiten wird das Tetraazaundecan anschließend unter Cyclisierungsbedingungen (hohe Verdünnung in ethanolischer Lösung) mit weiterem 1,3-Dibrompropan umgesetzt, wobei das Cyclam in einer Ausbeute von 6 % anfällt,[11] d. h. die Gesamtausbeute beträgt lediglich maximal 3 % mit 1,3-Dibrompropan als teurem Ausgangsstoff. Wie Hermann Stetter und Mitarbeiter zeigen konnten, fällt bei der direkten Reaktion von 1,3-Dibrompropan mit Ethylendiamin nach van Alphen Cyclam nur in sehr geringen Mengen an.[12] Die aufwendige sechsstufige Synthese nach Stetter unter Einsatz der Tosylschutzgruppe und unter Cyclisierungsbedingungen erzeugt Cyclam in einer Gesamtausbeute von ca. 20 %.

 
Cyclam-Synthese mit Tosyl-Schutzgruppen

Eine auf dem Stetter-Verfahren basierende detaillierte Vorschrift zur Herstellung macrocyclischer Polyamine gibt eine Gesamtausbeute für die Zwischenstufe Tetratosyl-Cyclam von 77 % an.[13]

In der Folgezeit gab es weitere Versuche, die Gesamtausbeute an Cyclam zu steigern und mit günstigeren Vorprodukten seinen Preis zu verringern.

Der Austausch der Tosylgruppen durch Triflylgruppen, die schonender mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak abgespalten werden können, liefert Cyclam in 57%iger Ausbeute.[14]

Die Beobachtung, dass Ni2+-Ionen insbesondere mit sekundären Polyaminen stark wechselwirken, legte die Vermutung nahe, dass es dabei zu einer Vororientierung der primären Aminogruppen kommt, die einen Ringschluss zum Cyclam erleichtern sollten. Dieser kinetische „Templateffekt“ des Ni2+-Ions bei der Cyclisierung des 1,5,8,12-Tetraazadodecans mit Glyoxal, anschließender Hydrierung und Komplexierung des Ni2+ durch Erhitzen mit überschüssigem Natriumcyanid (Demetallisierung) erhöht tatsächlich die Gesamtausbeute an Cyclam auf ca. 20 %.[15][16]

 
Cyclam-Synthese über Nickel2+-Komplex

In einer neueren Arbeit[17] wird auf der Templatroute durch Hydrierung mit einer Raney-Nickel-Legierung bei der Cyclisierung mit Glyoxal und Folgereaktionen eine Ausbeute von 67 % erzielt, die bei der Reduktion der intermediär entstehenden Diiminozwischenstufe mit Natriumborhydrid mit 32 %[18] bzw. 39 %[19] Ausbeute nicht erreicht werden kann.

Als interessante Alternativroute mit billigen Ausgangsstoffen erscheint die Michael-Addition von Ethylendiamin an Acrylnitril (60 % Ausbeute), die anschließende Hydrierung der Dicyanoverbindung in Ethanol mit Raney-Nickel zum primären Diamin (60 %), die Cyclisierung des Nickelkomplexes mit Glyoxal in Wasser mit erneuter Hydrierung der Diiminozwischenstufe und schließlich die Demetallisierung des entstandenen Ni2+-Komplexes mit Natriumcyanid (60 %).[10]

 
Cyclam-Synthese über Acrylnitril

Mit einer Gesamtausbeute von 21 % – allerdings ebenfalls unter Verwendung von toxischem Cyanid – erscheint diese Synthese erheblich ökonomischer.

Eine noch stärkere und starrere Vororientierung der für den Cyclisierungsschritt zugänglichen Aminogruppen wird durch die Bis-Aminal-Bildung der 1,4,8,11-Tetraazaundecan-Vorstufe mit 2,3-Butandion bewirkt.[20]

 
Cyclam-Synthese über starres Bis-Aminal

Die Spaltung des Bis-Aminals mit Salzsäure ist erheblich milder und effizienter als die Abspaltung der Tosylgruppen durch Erhitzen mit konzentrierter Schwefelsäure und liefert das Tetrahydrochlorid des Cyclams in 77%iger Gesamtausbeute.

Eigenschaften

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Cyclam fällt als weißes, hygroskopisches und luftempfindliches Kristallpulver oder als Nadeln an, die in Wasser und Methanol löslich sind.[1] Die in Metallkomplexen sechs möglichen Konformationen bestehen in einer Abfolge von fünf- und sechsgliedrigen Chelatringen, wobei die Konformation „trans-III“ die thermodynamisch stabilste ist.[21]

 
Stabilste Cyclam trans-III-Konformation

Das im Gegensatz zu anderen cyclischen Tetraminen, die als hygroskopische und CO2-absorbierende ölige Flüssigkeiten oder niedrigschmelzende Feststoffe vorliegen, kristalline 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan beginnt ab 120 °C zu sublimieren.[12] Es kann zur Reinigung sublimiert oder aus Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan umkristallisiert werden.[15] Der pH-Wert einer verdünnten wässrigen Cyclam-Lösung (10 g·l−1) beträgt 12,1.[3]

Anwendungen

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Der makrocyclische Komplexligand 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan bildet u. a. mit zweiwertigen Kupfer- (logK = 27,2[22] und Nickelionen (logK = 22,2[22]) stabile quadratisch-planare Komplexe, die in Wasser und Methanol gelbe Lösungen bilden.[23]

Der bei der elektrochemischen Reduktion des Nickel-Cyclam-Komplexes Ni2+(cyclam)Br2 entstehende Ni+(cyclam)-Komplex katalysiert die Umsetzung von Epoxiden mit Kohlendioxid zu cyclischen Carbonaten in hohen Ausbeuten (91 % bei R=Phenyl).[24]

 
Synthese cyclischer Carbonate unter Cyclam-Katalyse

Wegen ihrer Fähigkeit, die elektrochemische Reduktion von Kohlendioxid zu Kohlenmonoxid zu katalysieren, wurden Nickel-Cyclam-Komplexe in der Vergangenheit von mehreren Arbeitskreisen[25], darunter auch dem von Jean-Pierre Sauvage,[26] bearbeitet. Das aktuelle Interesse an der Nutzbarmachung von CO2 als chemische Rohstoffquelle könnte der Forschung an Metallkomplexen von Cyclam(derivaten) und anderen Azamacrocyclen neue Impulse geben.

Die N-Alkylierung von Cyclam ist oft wenig ergiebig, kann aber durch Umsetzung von Alkyl- und Benzylbromiden in Natronlauge/Acetonitril-Gemisch durch einfaches Schütteln (nicht Rühren!) von Cyclam mit z. B. Propargylbromid bis auf 74 % Ausbeute gebracht werden.[27]

Der Komplexbildner TETA (1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-1,4,8,11-tetraessigsäure) ist aus Cyclam mit Monochloressigsäure in alkalisch-wässrigen Medium mit 69%iger Ausbeute zugänglich.[28]

 
Synthese von TETA aus Cyclam

TETA bildet sehr stabile Komplexe mit den Erdalkalimetallen Calcium und Strontium und deutlich weniger stabile mit Magnesium.[29]

Eine neuere Arbeit beschreibt eine optimierte Synthese für das ursprünglich als HIV-Therapeutikum entwickelte und nunmehr als Wirkstoff zur Freisetzung von Stammzellen vermarktete Plerixafor (AMD 3100, MozobilTM).[30]

 
Synthese des Bis-Cyclams AMD 3100

Danach wird bei der Reaktion von Cyclam mit Ethyltrifluoracetat in 10-fachem Überschuss selektiv das dreifach trifluoracetylierte Cyclam erhalten, das mit 1,4-Bis(brommethyl)benzol (p-Xylylendibromid) in einer Gesamtausbeute von 72 % zum Bis-Cyclam AMD 3100 reagiert.

Funktionalisierte Cyclame besitzen ein erhöhtes Bindungsvermögen für stark paramagnetische Ionen, wie z. B. Gadolinium(III), dessen Komplexe als MRT-Kontrastmittel zur medizinischen Diagnostik Verwendung finden.[6] Stabile Komplexe mit radioaktiven Isotopen von Kupfer oder Technetium, wie z. B. 64/67Cu oder 99mTc können kovalent mit Antikörpern verknüpft und zur spezifischen Bekämpfung von Tumorzellen eingesetzt werden.[6]

Literatur

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  • Luigi Fabbrizzi: A Lifetime Walk in the Realm of Cyclam in Macrocyclic and Supramolecular Chemistry: How Izatt-Christensen Award Winners Shaped the Field. Hrsg.: Reed M. Izatt. John Wiley & Sons, Chichester, UK 2016, ISBN 978-1-119-05384-2, S. 165–199.
  • Xiaoqi Yu, Ji Zhang: Macrocyclic Polyamines – Synthesis and Applications. Wiley-VCH, Weinheim 2017, ISBN 978-3-527-34187-0.

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c d Eintrag zu 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecane bei TCI Europe, abgerufen am 28. Juni 2019.
  2. ↑ a b c Datenblatt 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 28. Juni 2019 (PDF).
  3. ↑ a b c d Datenblatt 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecane, 98% bei Alfa Aesar, abgerufen am 28. Juni 2019 (Seite nicht mehr abrufbar).
  4. ↑ B. Bosnich, M.L. Tobe, G.A. Webb: Complexes of nickel(II) with a cyclic tetradentate secondary amine. In: Inorg. Chem. Band 4, Nr. 8, 1965, S. 1109–1112, doi:10.1021/ic50030a004.
  5. ↑ J.D. Froehlich, C.P. Kubiak: Homogeneous CO2 reduction by Ni(cyclam) at a glassy carbon electrode. In: Inorg. Chem. Band 51, Nr. 7, 2012, S. 3932–3934, doi:10.1021/ic3001619.
  6. ↑ a b c X. Liang, P.J. Sadler: Cyclam complexes and their application in medicine. In: Chem. Soc. Rev. Band 33, Nr. 4, 2004, S. 246–266, doi:10.1039/B313659K.
  7. ↑ Anika Röhrich: Synthese und Charakterisierung Cyclam-basierter Multimere als Basis für Radiopharmaka. Technische Universität Dresden, 2009, abgerufen am 9. März 2023.
  8. ↑ J. van Alphen: On aliphatic polyamines III. In: Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. Band 55, Nr. 10, 1936, S. 835–840, doi:10.1002/19360551004.
  9. ↑ J. van Alphen: On aliphatic polyamines IV. In: Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. Band 56, Nr. 4, 1937, S. 343–350, doi:10.1002/19370560405.
  10. ↑ a b Patent EP0427595A1: Process for the synthesis of cyclic polynitrogenated compounds. Angemeldet am 31. Oktober 1990, veröffentlicht am 15. Mai 1991, Anmelder: L’Air Liquide S.A., Erfinder: R. Guilard, I. Meunier, C. Jean, B. Boisselier-Cocolios.‌
  11. ↑ a b E.J. Bounsall, S.R. Koprich: Synthesis and characterization of cyclam complexes of rhodium(III). In: Can. J. Chem. Band 48, Nr. 10, 1970, S. 1481–1491, doi:10.1139/v70-243.
  12. ↑ a b H. Stetter, K.-H. Mayer: Zur Kenntnis der makrocyclischen Ringsysteme, VII, Herstellung und Eigenschaften makrocyclischer Tetramine. In: Chem. Ber. Band 94, Nr. 6, 1961, S. 1410–1416, doi:10.1002/cber.19610940602.
  13. ↑ T.J. Atkins, J.E. Richman, W.F. Oettle: 1,4,7,10,13,16-Hexaazacyclooctadecane In: Organic Syntheses. 58, 1978, S. 86, doi:10.15227/orgsyn.058.0086; Coll. Vol. 6, 1988, S. 652 (PDF).
  14. ↑ V. Panetta, J.-J. Yaouane, H. Handel: Triflamides for protection and cyclization of tetraamines to tetraazamacrocycles. In: Tetrahedron Lett. Band 33, Nr. 38, 1992, S. 5505–5508, doi:10.1016/S0040-4039(00)61129-2.
  15. ↑ a b K. Barefield: New synthesis of 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane (Cyclam) via the nickel(II) complex. In: Inorg. Chem. Band 11, Nr. 9, 1972, S. 2273–2274, doi:10.1021/ic50115a065.
  16. ↑ E.K. Barefield, F. Wagner, A.W. Herlinger, A.R. Dahl, S. Holt: (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane)nickel (II) perchlorate and 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane. In: Inorg. Synth. Band 16, 1976, S. 220–225, doi:10.1002/9780470132470.ch58.
  17. ↑ I. Meunier, A.K. Mishra, B. Hanquet, P. Cocolios, R. Guilard: Synthesis and characterization of various unsubstituted and mono-N-substituted tetraazamacrocycles. In: Can. J. Chem. Band 73, Nr. 5, 1995, S. 685–695, doi:10.1139/v95-087.
  18. ↑ D.E. Berry, S. Girard, A. McAuley: The synthesis and reactions of nickel(III) stabilized by a nitrogen-donor macrocycle. In: J. Chem. Educ. Band 73, Nr. 6, 1996, S. 551–554, doi:10.1021/ed073p551.
  19. ↑ Radoslaw Marian Kierat: Synthese, Modifikation und biologische Anwendung fluoreszierender Xanthinfarbstoffe. (PDF; 4 MB) Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, 2008, S. 108–109, abgerufen am 20. Juli 2019.
  20. ↑ G. Hervé, H. Bernard, N. Le Bris, J.-J. Yaouane, H. Handel, L. Toupet: A new route to cyclen, cyclam and homocyclen. In: Tetrahedron Lett. Band 39, Nr. 38, 1998, S. 6861–6864, doi:10.1016/S0040-4039(98)01497-X.
  21. ↑ E.K. Barefield, A. Bianchi, E.J. Billo, P.J. Connolly, P. Paoletti, J.S. Summers, D.G. van Derveer: Thermodynamic and structural studies of conformational isomers of [Ni(cyclam)]2+. In: Inorg. Chem. Band 25, Nr. 23, 1986, S. 4197–4202, doi:10.1021/ic00243a028.
  22. ↑ a b A. Bianchi, M. Micheloni, P. Paoletti: Thermodynamic aspects of the polyazacycloalkane complexes with cations and anions. In: Coord. Chem. Rev. Band 110, Nr. 1, 1991, S. 17–113, doi:10.1016/0010-8545(91)80023-7.
  23. ↑ B. Bosnich, M.L. Tobe, G.A. Webb: Complexes of nickel(II) with a cyclic tetradentate secondary amine. In: Inorg. Chem. Band 4, Nr. 8, 1965, S. 1109–1112, doi:10.1021/ic50030a004.
  24. ↑ P. Tascedda, E. Dunach: Novel electrochemical reactivity of Ni(cyclam)Br2: Catalytic carbon dioxide incorporation into epoxides. In: J. Chem. Soc. Chem. Commun. Nr. 1, 1995, S. 43–44, doi:10.1039/C39950000043.
  25. ↑ J.D. Froelich, C.P. Kubiak: The homogeneous reduction of CO2 by [Ni(cyclam)]2+: Increased catalytic rates with the addition of a CO scavenger. In: J. Am. Chem. Soc. Band 137, Nr. 10, 2015, S. 3565–3573, doi:10.1021/ja512575v.
  26. ↑ M. Beley, J.-P. Collin, R. Ruppert, J.-P. Sauvage: Electrocatalytic reduction of CO2 by Ni Cyclam2+ in water: Study of the factors affecting the efficiency and the selectivity of the process. In: J. Am. Chem. Soc. Band 108, Nr. 24, 1886, S. 7461–7467, doi:10.1021/ja00284a003.
  27. ↑ A.J. Counsell, A.T. Jones, M.H. Todd, P.J. Rutledge: A direct method for the N-tetraalkylation of azamacrocycles. In: Beilstein J. Org. Chem. Band 12, 2016, S. 2457–2461, doi:10.3762/bjoc.12.239.
  28. ↑ H. Stetter, W. Frank: Komplexbildung mit Tetraazacycloalkan-N,N‘,N‘‘,N‘‘‘-tetraessigsäuren in Abhängigkeit von der Ringgröße. In: Angew. Chem. Band 88, Nr. 22, 1976, S. 760, doi:10.1002/ange.19760882208.
  29. ↑ M.R. Maurya, E.J. Zaluzec, S.F. Pavkovic, A.W. Herlinger: Alkaline-earth-metal complexes of 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetraacetic acid, H4TETA, and crystal and molecular structure of H4TETA·6H2O and [Mg(H2TETA)(H2O)4]· 4H2O. In: Inorg. Chem. Band 30, Nr. 19, 1991, S. 3657–3662, doi:10.1021/ic00019a017.
  30. ↑ W. Yang, C.M. Giandomenico, M. Sartori, D.A. Moore: Facile N-1 protection of cyclam, cyclen and 1,4,7-triazacyclononane. In: Tetrahedron Lett. Band 44, Nr. 12, 2003, S. 2481–2483, doi:10.1016/S0040-4039(03)00338-1.
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