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Ga-68-Trivehexin

Radiotracer für Positronenemissionstomographie

68Ga-Trivehexin[1] ist ein Radiotracer für Positronenemissionstomographie (PET), der durch Radiomarkierung des Peptid-Konjugates Trivehexin[1] mit dem Positronenemitter Gallium-68 (68Ga) erhalten wird. 68Ga-Trivehexin bindet an den Zelloberflächenrezeptor αvβ6-integrin und reichert sich nach intravenöser Applikation in Geweben mit erhöhtem αvβ6-Integrin-Gehalt an. 68Ga-Trivehexin-PET kann daher für die Bildgebung und Diagnostik von Krankheiten verwendet werden, die auf einer erhöhten zellulären Expression von αvβ6-Integrin beruhen.

Strukturformel von Ga-68-Trivehexin
Strukturformel von 68Ga-Trivehexin

αvβ6-Integrin, das biologische Target von 68Ga-Trivehexin, ist ein heterodimeres Transmembranprotein, das zur Gruppe der Zelladhäsionsrezeptoren gehört und dessen primärer natürlicher Ligand der aus latency associated peptide (LAP) und dem Transformierenden Wachstumsfaktor beta 1 (TGF-β1)[2][3] bestehende Proteinkomplex[4] ist. Durch Bindung von αvβ6-integrin an LAP wird TGF-β1 freigesetzt[5] und damit aktiviert.[6] In frühen Stadien der Krebsentwicklung fungiert TGF-β1 zwar als Tumorsuppressor,[7] befördert in fortgeschrittenen Tumorstadien jedoch ein invasives und metastatisches Wachstum,[8][9][10] und induziert außerdem Fibrose,[11][12][13] besonders in der Lunge.[14] Als möglicherweise wichtigster Aktivator von TGF-β1[3] ist αvβ6-Integrin daher vielfach in soliden Tumoren[15] und fibrotischem (Lungen-)Gewebe[16] überexprimiert, weshalb 68Ga-Trivehexin-PET hauptsächlich in diesem Zusammenhang Beachtung findet.

Chemische Eigenschaften und Synthese

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Der Markierungsvorläufer Trivehexin

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Wie die meisten für die Radiomarkierung mit radioaktiven Metallionen bestimmten Verbindungen besteht Trivehexin aus einem mehrzähnigen Komplexliganden (einem sogenannten Chelator) für eine möglichst kinetisch inerte Bindung des 68GaIII-Ions sowie den Bioligand(en) für die Bindung an αvβ6-Integrin. Der in Trivehexin enthaltene Chelator ist ein Triazacycloalkan mit 3 Phosphinsäure-Substituenten, mit der Grundstruktur 1,4,7-Triazacyclononan-1,4,7-triphosphinat[17] (in der einschlägigen Literatur als TRAP bezeichnet).[18][19][20] Das an αvβ6-Integrin bindende Strukturmotiv ist ein zyklisches Nonapeptid mit der Aminosäuresequenz cyclo(YRGDLAYp(NMe)K).[1]

Trivehexin enthält drei dieser Cyclopeptide, welche über die terminalen primären Amingruppen der Seitenketten der N-Methyl-Lysine kovalent an den zentralen TRAP-Chelator gebunden sind, und zwar als Amide an drei in TRAP enthaltene, äquivalente Carbonsäurefunktionen. Trivehexin besitzt daher eine C3-symmetrische Struktur mit drei äquivalenten Peptideinheiten. Die eigentliche Synthese der Konjugate erfolgte allerdings nicht durch direkte Amidkopplung. Zunächst wurde das Peptid über einen Linker mit einem endständigen Alkin funktionalisiert, und TRAP vermittels dreier Linker mit endständigen Aziden versehen.[19] Die beiden Komponenten wurden anschließend mittels Kupfer(I)-katalysierter Alkin-Azid-Cycloaddition (CuAAC, auch bekannt als Huisgen-Reaktion, eine sogenannte Click-Chemie-Reaktion) zusammengefügt, was der Grund für das Vorhandensein der verbrückenden 1,3-Triazol-Einheiten in der Struktur von 68Ga-Trivehexin ist.[1]

68Ga-Radiomarkierung

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68Ga-Trivehexin ist ein radioaktives Arzneimittel. Das enthaltene radioaktive Atom Gallium-68 (68Ga) zerfällt mit einer Halbwertszeit von ungefähr 68 Minuten zu dem stabilen Zinkisotop Zink-68 (68Zn). Dies geschieht zu 89 % durch β+-Zerfälle, wobei jeweils ein Positron mit einer maximalen kinetischen Energie von 1.9 MeV emittiert wird. Die verbleibenden 11 % sind EC-Zerfälle. Wegen der kurzen Halbwertszeit kann 68Ga-Trivehexin nicht „auf Vorrat“ hergestellt und gelagert werden, sondern das 68Ga-Atom muss kurz vor der Anwendung in das Molekül eingebaut werden. Dieser Vorgang wird Radiomarkierung genannt und erfolgt durch Komplexierung des trivalenten Kations 68GaIII durch den in Trivehexin enthaltenen TRAP-Chelator.

68GaIII wird üblicherweise aus einer tragbaren Radionuklidquelle, einem Gallium-68-Generator, in verdünnter Salzsäure (0.04–0.1 M) erhalten (oftmals ungenau als „68Ga-Chlorid in HCl“ bezeichnet, obwohl keine molekularen Spezies enthalten sind, welche eine Ga–Cl Bindung enthalten, sondern nur Hydratkomplexe mit der Formel [68Ga(H2O)6]3+).[21] Für die Radiomarkierung muss der pH-Wert des 68Ga-enthaltenden Generatoreluats zunächst vom anfänglich stark sauren Bereich (je nach HCl-Konzentration pH 1–1.5) mittels geeigneter Puffersubstanzen wie Natriumazetat auf pH 2–3.5 angehoben werden.[22] Nach Zugabe von Trivehexin (5–10 nmol) zur gepufferten 68Ga-Lösung wird kurz (2–3 min) auf 50–100 °C erhitzt, um die Komplexbildung zu vervollständigen.[1][23]

Anwendung in der Medizinischen Bildgebung

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αvβ6-Integrin als molekulare Zielstruktur

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αvβ6-Integrin findet sich auf den meisten Zelltypen von erwachsenen Menschen nur in geringer Dichte. Im Zuge verschiedener Erkrankungen wird es jedoch mitunter stark überexprimiert, beispielsweise bei Krebs[15] oder Fibrose,[16] hierbei insbesondere der idiopathischen Lungenfibrose.[24]

αvβ6-Integrin kommt normalerweise nur auf Epithelzellen vor,[25] weshalb es naheliegend ist, dass es sich in erhöhter Menge vor allem auf der Oberfläche vieler Karzinome (synonym zu epithelialen Krebsarten) findet.[15][26] 68Ga-Trivehexin kann darum für die PET-Bildgebung von αvβ6-integrin-positivem Krebs Anwendung finden (also Krebsformen, deren Zellen regulär eine erhöhte αvβ6-Integrindichte aufweisen). Dies umfasst insbesondere Bauchspeicheldrüsenkrebs,[27] nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, verschiedene Plattenepithelkarzinome, besonders solche in der Mundhöhle und der Speiseröhre, sowie Brust-, Eierstock- und Blasenkrebs.

68Ga-Trivehexin hat eine hohe Bindungsaffinität gegenüber αvβ6-Integrin (IC50 = 0.047 nM). Die Affinität zu anderen RGD-bindenden Integrinen ist deutlich niedriger (die IC50 für αvβ3, αvβ8 und α5β1 betragen 2.7, 6.2 bzw. 22 nM, wobei höhere IC50-Werte geringere Affinität bedeuten).[1] 68Ga-Trivehexin besitzt demzufolge eine hohe Selektivität für αvβ6-Integrin.

Bildgebung

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Da 68Ga ein Positronenemitter ist, wird 68Ga-Trivehexin für Positronenemissions-Tomographie (PET) verwendet. PET ist als Einzelverfahren allerdings mittlerweile größtenteils der Kombination PET/CT und der selteneren (weil teureren) PET/MRT gewichen. Diese Verfahren, welche geräteseitig die gekoppelte Anwendung morphologischer (CT bzw. MRT) und funktionaler (PET) Bildgebungsmodalitäten in einer einzigen Untersuchung realisieren, stellen dem behandelnden ärztlichen Personal detailliertere und medizinische aussagekräftigere Informationen zur Verfügung und werden daher in der Praxis bevorzugt.

Für eine klinische PET/CT-Diagnostik wird zunächst eine Aktivität von 80–150 MBq 68Ga-Trivehexin intravenös (i.v.) appliziert.[28][29] Der Tracer verteilt sich anschließend mit dem Blutstrom und durch Diffusion in das Gewebe und bindet an sein Target αvβ6-Integrin, wobei überschüssiger Tracer über die Niere und letztlich den Urin ausgeschieden wird. 68Ga-Trivehexin, und damit das positronenemittierende Radionuklid 68Ga, werden also bevorzugt von Geweben mit hohem Gehalt an αvβ6-Integrin angereichert (beispielsweise von Krebs). Anschließend wird ein PET/CT-Scanner verwendet, um die durch die Annihilation der von 68Ga emittierten Positronen entstehende Gammastrahlung zu detektieren (wohlgemerkt, nicht die Positronen selbst, da diese den Körper überhaupt nicht verlassen, sondern im Gewebe nur wenige Millimeter weit vordringen). Die räumliche Verteilung der Annihilationsereignisse wird anschließend aus den aufgezeichneten Rohdaten mittels eines aufwendigen Rechenverfahrens rekonstruiert. Schlussendlich wird ein Datensatz der räumlichen Radioaktivitätsverteilung generiert, aus dem sich grundsätzlich die Verteilung von αvβ6-Integrin im Gewebe in Form von Schnittbildern oder dreidimensional gerendert darstellen lässt. Die PET/CT-Aufnahme erfolgt normalerweise 45–60 min nach der i.v.-Gabe von 68Ga-Trivehexin.[29]

68Ga-Trivehexin für die PET/CT Bildgebung bei Krebs

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68Ga-Trivehexin hat bisher keine Marktzulassung erhalten. Es wird derzeit hauptsächlich für die experimentelle Bildgebung der αvβ6-Integrin-Expression im Zusammenhang mit Krebs verwendet. Im Vergleich mit anderen αvβ6-Integrin-gerichteten Tracern zeigte sich 68Ga-Trivehexin besonders geeignet für die Darstellung des duktalen Pankreaskarzinoms (PDAC), da es hohe Tumoranreicherung und geringe Aufnahme im Magen-Darm-Trakt aufwies.[30] 68Ga-Trivehexin wurde bisher für die klinische PET/CT bei einzelnen Fällen[28][31] und 2 Kohorten (12 und 44 Personen)[32][29] mit vermutetem oder gesichertem PDAC verwendet, außerdem zur Darstellung eines Tonsillenkarzinoms mit Hirnmetastasen,[31] eines bronchialen Mukoepidermoidkarzinoms,[33] zur Lokalisation von Nebenschilddrüsen-Adenomen im Zusammenhang mit der Diagnose von Primärem Hyperparathyroidismus (PHPT),[34] bei papillärem Schilddrüsenkrebs[23] und Brustkrebs.[35] In einer Kohorte von 20 vermuteten (19 gesicherten) Fällen von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) zeigte 68Ga-Trivehexin-PET eine höhere Sensitivität (92,5 %), einen höheren positiven Vorhersagewert (100 %) und höhere Korrektheit (93 %) als das Standard-18F-FDG-PET, für welches Sensitivität, positiver Vorhersagewert und Korrektheit 90 %, 93,1 % bzw. 84,3 % betrugen.[32]

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c d e f Quigley NG, Steiger K, Hoberueck S, Czech N, Zierke MA, Kossatz S, Pretze M, Richter F, Weichert W, Pox C, Kotzerke J, Notni J: PET/CT imaging of head-and-neck and pancreatic cancer in humans by targeting the "Cancer Integrin" αvβ6 with Ga-68-Trivehexin. In: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 49. Jahrgang, Nr. 4, März 2022, S. 1136–1147, doi:10.1007/s00259-021-05559-x, PMID 34559266, PMC 8460406 (freier Volltext) – (englisch).
  2. ↑ Harold L. Moses, Anita B. Roberts, Rik Derynck: The Discovery and Early Days of TGF-β: A Historical Perspective. In: Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. Band 8, Nr. 7, Juli 2016, ISSN 1943-0264, S. a021865, doi:10.1101/cshperspect.a021865, PMID 27328871, PMC 4930926 (freier Volltext) – (cshlp.org [PDF; abgerufen am 27. Januar 2025]).
  3. ↑ a b Ziqin Deng, Tao Fan, Chu Xiao, He Tian, Yujia Zheng, Chunxiang Li, Jie He: TGF-β signaling in health, disease and therapeutics. In: Signal Transduction and Targeted Therapy. Band 9, Nr. 1, 22. März 2024, ISSN 2059-3635, doi:10.1038/s41392-024-01764-w, PMID 38514615, PMC 10958066 (freier Volltext) – (nature.com [abgerufen am 4. Februar 2025]).
  4. ↑ Shi M, Zhu J, Wang R, Chen X, Mi L, Walz T, Springer TA: Latent TGF-β structure and activation. In: Nature. 474. Jahrgang, Nr. 7351, Juni 2011, S. 343–9, doi:10.1038/nature10152, PMID 21677751, PMC 4717672 (freier Volltext) – (englisch).
  5. ↑ Xianchi Dong, Bo Zhao, Roxana E. Iacob, Jianghai Zhu, Adem C. Koksal, Chafen Lu, John R. Engen, Timothy A. Springer: Force interacts with macromolecular structure in activation of TGF-β. In: Nature. Band 542, Nr. 7639, Februar 2017, ISSN 0028-0836, S. 55–59, doi:10.1038/nature21035, PMID 28117447, PMC 5586147 (freier Volltext) – (nature.com [abgerufen am 24. Januar 2025]).
  6. ↑ John J. Worthington, Joanna E. Klementowicz, Mark A. Travis: TGFβ: a sleeping giant awoken by integrins. In: Trends in Biochemical Sciences. Band 36, Nr. 1, Januar 2011, S. 47–54, doi:10.1016/j.tibs.2010.08.002 (elsevier.com [abgerufen am 24. Januar 2025]).
  7. ↑ Binwu Tang, Erwin P. Böttinger, Sonia B. Jakowlew, Kerri M. Bagnall, Jennifer Mariano, Miriam R. Anver, John J. Letterio, Lalage M. Wakefield: Transforming growth factor-β1 is a new form of tumor suppressor with true haploid insufficiency. In: Nature Medicine. Band 4, Nr. 7, Juli 1998, ISSN 1078-8956, S. 802–807, doi:10.1038/nm0798-802 (nature.com [abgerufen am 27. Januar 2025]).
  8. ↑ Anita B. Roberts, Lalage M. Wakefield: The two faces of transforming growth factor β in carcinogenesis. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 100, Nr. 15, 22. Juli 2003, ISSN 0027-8424, S. 8621–8623, doi:10.1073/pnas.1633291100, PMID 12861075, PMC 166359 (freier Volltext) – (pnas.org [abgerufen am 27. Januar 2025]).
  9. ↑ Gareth J Inman: Switching TGFβ from a tumor suppressor to a tumor promoter. In: Current Opinion in Genetics & Development. Band 21, Nr. 1, Februar 2011, S. 93–99, doi:10.1016/j.gde.2010.12.004 (elsevier.com [abgerufen am 26. Januar 2025]).
  10. ↑ Abdul Basit Baba, Bilal Rah, Gh. Rasool Bhat, Ifra Mushtaq, Sabra Parveen, Rukhsana Hassan, Mahrukh Hameed Zargar, Dil Afroze: Transforming Growth Factor-Beta (TGF-β) Signaling in Cancer-A Betrayal Within. In: Frontiers in Pharmacology. Band 13, 28. Februar 2022, ISSN 1663-9812, doi:10.3389/fphar.2022.791272, PMID 35295334, PMC 8918694 (freier Volltext) – (frontiersin.org [abgerufen am 27. Januar 2025]).
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  12. ↑ Melville B. Vaughan, Eric W. Howard, James J. Tomasek: Transforming Growth Factor-β1 Promotes the Morphological and Functional Differentiation of the Myofibroblast. In: Experimental Cell Research. Band 257, Nr. 1, Mai 2000, S. 180–189, doi:10.1006/excr.2000.4869 (elsevier.com [abgerufen am 27. Januar 2025]).
  13. ↑ Rachel Anna Evans, Y.a Chung Tian, Robert Steadman, Aled Owain Phillips: TGF-β1-mediated fibroblast–myofibroblast terminal differentiation—the role of smad proteins. In: Experimental Cell Research. Band 282, Nr. 2, Januar 2003, S. 90–100, doi:10.1016/S0014-4827(02)00015-0 (elsevier.com [abgerufen am 27. Januar 2025]).
  14. ↑ Zhimin Ye, Yongbin Hu: TGF‑β1: Gentlemanly orchestrator in idiopathic pulmonary fibrosis (Review). In: International Journal of Molecular Medicine. Band 48, Nr. 1, 18. Mai 2021, ISSN 1107-3756, doi:10.3892/ijmm.2021.4965, PMID 34013369, PMC 8136122 (freier Volltext) – (spandidos-publications.com [abgerufen am 27. Januar 2025]).
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  20. ↑ Steiger K, Quigley NG, Groll T, Richter F, Zierke MA, Beer AJ, Weichert W, Schwaiger M, Kossatz S, Notni J: There is a world beyond αvβ3-integrin: Multimeric ligands for imaging of the integrin subtypes αvβ6, αvβ8, αvβ3, and α5β1 by positron emission tomography. In: EJNMMI Research. 11. Jahrgang, Nr. 1, Oktober 2021, S. 106, doi:10.1186/s13550-021-00842-2, PMID 34636990, PMC 8506476 (freier Volltext) – (englisch).
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  28. ↑ a b Quigley NG, Czech N, Sendt W, Notni J: PET/CT imaging of pancreatic carcinoma targeting the "cancer integrin" αvβ6. In: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 48. Jahrgang, Nr. 12, Juni 2021, S. 4107–4108, doi:10.1007/s00259-021-05443-8, PMID 34109438, PMC 8484182 (freier Volltext) – (englisch).
  29. ↑ a b c Rehm J, Winzer R, Pretze M, Mueller J, Notni J, Hempel S, Distler M, Folprecht G, Kotzerke J: αvβ6-integrin targeted PET/CT imaging in pancreatic cancer patients using 68Ga-Trivehexin. In: Frontiers in Nuclear Medicine. 15. Jahrgang, Nr. 4, November 2024, S. 148602, doi:10.3389/fnume.2024.1487602, PMID 39618940, PMC 11604418 (freier Volltext) – (englisch).
  30. ↑ Kimura RH, Iagaru A, Guo HH: Mini review of first-in-human integrin αvβ6 PET tracers. In: Frontiers in Nuclear Medicine. 9. Jahrgang, Nr. 3, Oktober 2023, S. 1271208, doi:10.3389/fnume.2023.1271208, PMID 39355045, PMC 11440954 (freier Volltext) – (englisch).
  31. ↑ a b Rehm J, Winzer R, Notni J, Hempel S, Distler M, Folprecht G, Kotzerke J: Concomitant metastatic head-and-neck cancer and pancreatic cancer assessed by αvβ6-integrin PET/CT using 68Ga-Trivehexin: incidental detection of a brain metastasis. In: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 51. Jahrgang, Nr. 11, September 2024, S. 3469–3471, doi:10.1007/s00259-024-06750-6, PMID 38771514, PMC 11368998 (freier Volltext) – (englisch).
  32. ↑ a b Das SS, Ahlawat S, Thakral P, Malik D, Simecek J, Cb V, Koley M, Gupta J, Sen I: Potential Efficacy of 68Ga-Trivehexin PET/CT and Immunohistochemical Validation of αvβ6 Integrin Expression in Patients With Head and Neck Squamous Cell Carcinoma and Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. In: Clinical Nuclear Medicine. 49. Jahrgang, Nr. 8, Mai 2024, S. 733–740, doi:10.1097/RLU.0000000000005278, PMID 38768077 (englisch).
  33. ↑ Wu H, Li L, Xiao Z, Li C, He Y: αvβ6-integrin targeted [68Ga]Ga-Trivehexin PET/CT imaging of a rare bronchial mucoepidermoid carcinoma. In: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. November 2024, doi:10.1007/s00259-024-06974-6, PMID 39500808 (englisch).
  34. ↑ Kuyumcu S, Denizmen D, Has-Simsek D, Poyanli A, Uzum AK, Buyukkaya F, Isik EG, Onder S, Aksakal N, Ozkan ZG, Sanli Y: 68Ga-Trivehexin PET/CT: a promising novel tracer for primary hyperparathyroidism. In: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 51. Jahrgang, Nr. 13, Juli 2024, S. 3912–3923, doi:10.1007/s00259-024-06846-z, PMID 39028425, PMC 11527967 (freier Volltext) – (englisch).
  35. ↑ Halil Kömek, Yunus Güzel, İhsan Kaplan, Ece Eşsiz Yilmaz, Canan Can: Superiority of 68Ga-Trivehexin PET/CT Over 18F-FDG PET/CT in the Evaluation of Lymph Nodes in Patients With Breast Cancer. In: Clinical Nuclear Medicine. 20. November 2024, ISSN 1536-0229, doi:10.1097/RLU.0000000000005585 (englisch, lww.com).
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