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Ga-68-Trivehexin

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68Ga-Trivehexin[1] ist ein Radiotracer für Positronenemissionstomographie (PET), welcher durch Radiomarkierung des Peptid-Konjugates Trivehexin[1] mit dem Positronenemitter Gallium-68 (68Ga) erhalten wird. 68Ga-Trivehexin bindet an den Zelloberflächenrezeptor αvβ6-integrin, ein heterodimeres Transmembranprotein, welches zur Gruppe der Zelladhäsionsrezeptoren gehört und dessen primärer natürlicher Ligand der aus latency associated peptide (LAP) und dem Transformierenden Wachstumsfaktor beta 1 (TGF-β1) bestehende Proteinkomplex ist.[2] Durch Bindung von αvβ6-integrin an LAP wird TGF-β1 freigesetzt und damit aktiviert.[3] 68Ga-Trivehexin kann demzufolge für die PET-Bildgebung von Krankheiten verwendet werden, welche auf einer erhöhten zellulären Expression von αvβ6-Integrin beruhen und daher oft auch mit einer erhöhten TGF-β1-Aktivität einhergehen.[4] In diesem Zusammenhang ist es von Bedeutung, dass TGF-β1 normalerweise zwar das Tumorwachstum unterdrückt, diese Wirkung sich im Verlauf der Entwicklung solider Tumore aber ins Gegenteil verkehren kann und TGF-β1 dann ein invasives und metastatisches Wachstum befördert.[5] Als Aktivator von TGF-β1 ist αvβ6-Integrin daher vielfach in soliden Tumoren[6] ebenfalls überexprimiert, außerdem in fibrotischen Geweben[7], weshalb 68Ga-Trivehexin-PET hauptsächlich in diesem Zusammenhang Beachtung findet.

Chemische Eigenschaften und Synthese

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Der Markierungsvorläufer Trivehexin

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Wie die meisten für die Radiomarkierung mit radioaktiven Metallionen bestimmten Verbindungen besteht Trivehexin aus einem mehrzähnigen Komplexliganden (einem sogenannten Chelator) für eine möglichst kinetisch inerte Bindung des 68GaIII-Ions sowie den Bioligand(en) für die Bindung an αvβ6-integrin. Der in Trivehexin enthaltene Chelator ist ein Triazacycloalkan mit 3 Phosphinsäure-Substituenten, mit der Grundstruktur 1,4,7-Triazacyclononan-1,4,7-triphosphinat[8] (in der einschlägigen Literatur als TRAP bezeichnet).[9][10][11] Das an αvβ6-Integrin bindende Strukturmotiv ist ein zyklisches Nonapeptid mit der Aminosäuresequenz cyclo(YRGDLAYp(NMe)K).[1]

Trivehexin enthält drei dieser Cyclopeptide, welche über die terminalen primären Amingruppen der Seitenketten der N-Methyl-Lysine kovalent an den zentralen TRAP-Chelator gebunden sind, und zwar als Amide an drei in TRAP enthaltene, äquivalente Carbonsäurefunktionen. Trivehexin besitzt daher eine C3-symmetrische Struktur mit drei äquivalenten Peptideinheiten. Die eigentliche Synthese der Konjugate erfolgte allerdings nicht durch direkte Amidkopplung. Zunächst wurde das Peptid über einen Linker mit einem endständigen Alkin funktionalisiert, und TRAP vermittels dreier Linker mit endständigen Aziden versehen.[12] Die beiden Komponenten wurden anschließend mitels Kupfer(I)-katalysierter Alkin-Azid-Cycloaddition (CuAAC, auch bekannt als Huisgen-Reaktion, eine sogenannte Click-Chemie-Reaktion) zusammengefügt, was der Grund für das Vorhandensein der verbrückenden 1,3-Triazol-Einheiten in der Struktur von 68Ga-Trivehexin ist.[1]

68Ga-Radiomarkierung

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68Ga-Trivehexin ist ein radioaktives Arzneimittel. Das enthaltene radioaktive Atom Gallium-68 (68Ga) zerfällt mit einer Halbwertszeit von ungefähr 68 Minuten zu dem stabilen Zinkisotop Zink-68 (68Zn). Dies geschieht zu 89 % durch β+-Zerfälle, wobei jeweils ein Positron mit einer maximalen kinetischen Energie von 1.9 MeV emittiert wird. Die verbleibenden 11 % sind EC-Zerfälle. Wegen der kurzen Halbwertszeit kann 68Ga-Trivehexin nicht „auf Vorrat“ hergestellt und gelagert werden, sondern das 68Ga-Atom muss kurz vor der Anwendung in das Molekül eingebaut werden. Dieser Vorgang wird Radiomarkierung genannt und erfolgt durch Komplexierung des trivalenten Kations 68GaIII durch den in Trivehexin enthaltenen TRAP-Chelator.

68GaIII wird üblicherweise aus einer ortsveränderlichen Radionuklidquelle, einem Gallium-68-Generator, in verdünnter Salzsäure (0.04–0.1 M) erhalten (oftmals ungenau als „68Ga-Chlorid in HCl“ bezeichnet, obwohl keine molekularen Spezies enthalten sind, welche eine Ga–Cl Bindung enthalten, sondern nur Hydratkomplexe mit der Formel [68Ga(H2O)6]3+).[13] Für die Radiomarkierung muss der pH-Wert des 68Ga-enthaltenden Generatoreluats zunächst vom anfänglich stark sauren Bereich (je nach HCl-Konzentration pH 1–1.5) mittels geeigneter Puffersubstanzen wie Natriumazetat auf pH 2–3.5 angehoben werden.[14] Nach Zugabe von Trivehexin (5–10 nmol) zur gepufferten 68Ga-Lösung wird kurz (2–3 min) auf 50–100 °C erhitzt, um die Komplexbildung zu vervollständigen.[1][15]

Anwendung in der Medizinischen Bildgebung

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αvβ6-Integrin als molekulare Zielstruktur

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αvβ6-Integrin findet sich auf den meisten Zelltypen von erwachsenen Menschen nur in geringer Dichte. Im Zuge verschiedener Erkrankungen wird es jedoch mitunter stark überexprimiert, beispielsweise bei Krebs[6] oder Fibrose,[7] hierbei insbesondere der idiopathischen Lungenfibrose.[16]

αvβ6-Integrin kommt normalerweise nur auf Epithelzellen vor,[17] weshalb es naheliegend ist, dass es sich in erhöhter Menge vor allem auf der Oberfläche vieler Karzinome (synonym zu epithelialen Krebsarten) findet.[6][18] 68Ga-Trivehexin kann darum für die PET-Bildgebung von αvβ6-integrin-positivem Krebs Anwendung finden (also Krebsformen, deren Zellen regulär eine erhöhte αvβ6-Integrindichte aufweisen). Dies umfasst insbesondere Bauchspeicheldrüsenkrebs,[19] nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, verschiedene Plattenepithelkarzinome, besonders solche in der Mundhöhle und der Speiseröhre, sowie Brust-, Eierstock- und Blasenkrebs.

68Ga-Trivehexin hat eine hohe Bindungsaffinität gegenüber αvβ6-Integrin (IC50 = 0.047 nM). Die Affinität zu anderen RGD-bindenden Integrinen ist deutlich niedriger (die IC50 für αvβ3, αvβ8 und α5β1 betragen 2.7, 6.2 bzw. 22 nM, wobei höhere IC50-Werte geringere Affinität bedeuten).[1] 68Ga-Trivehexin besitzt demzufolge eine hohe Selektivität für αvβ6-integrin.

Bildgebung

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Da 68Ga ein Positronenemitter ist, wird 68Ga-Trivehexin für Positronenemissions-Tomographie (PET) verwendet. PET ist als Einzelverfahren allerdings mittlerweile größtenteils der Kombination PET/CT und der selteneren (weil teureren) PET/MRT gewichen. Diese Verfahren, welche geräteseitig die simultane Anwendung morphologischer (CT bzw. MRT) und funktionaler (PET) Bildgebungsmodalitäten in einer einzigen Untersuchung realisieren, stellen dem behandelnden ärztlichen Personal detailliertere und medizinische aussagekräftigere Informationen zur Verfügung und werden daher in der Praxis bevorzugt.

Für eine klinische PET/CT-Diagnostik wird zunächst eine Aktivität von 80–150 MBq 68Ga-Trivehexin intravenös (i.v.) appliziert.[20][21] Der Tracer verteilt sich anschließend mit dem Blutstrom und durch Diffusion in das Gewebe und bindet an sein Target αvβ6-Integrin, wobei überschüssiger Tracer über die Niere und letztlich den Urin ausgeschieden wird. 68Ga-Trivehexin, und damit das positronenemittierende Radionuklid 68Ga, werden also bevorzugt von Geweben mit hohem Gehalt an αvβ6-Integrin angereichert (beispielsweise von Krebs). Anschließend wird ein PET/CT-Scanner verwendet, um die durch die Annihilation der von 68Ga emittierten Positronen entstehende Gammastrahlung zu detektieren (wohlgemerkt, nicht die Positronen selbst, da diese den Körper überhaupt nicht verlassen, sondern im Gewebe nur wenige Millimeter weit vordringen). Die räumliche Verteilung der Annihilationsereignisse wird anschließend aus den aufgezeichneten Rohdaten mittels eines aufwendigen Rechenverfahrens rekonstruiert. Schlussendlich wird ein Datensatz der räumlichen Radioaktivitätsverteilung generiert, aus dem sich grundsätzlich die Verteilung von αvβ6-Integrin im Gewebe in Form von Schnittbildern oder dreidimensional darstellen lässt. Die PET/CT-Aufnahme erfolgt normalerweise 45–60 min nach der i.v.-Gabe von 68Ga-Trivehexin.[21]

68Ga-Trivehexin für die PET/CT Bildgebung bei Krebs

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68Ga-Trivehexin hat bisher keine Marktzulassung erhalten. Es wird derzeit für die experimentelle Bildgebung der αvβ6-Integrin-Expression im Zusammenhang mit Krebs verwendet. Im Vergleich mit anderen αvβ6-Integrin-gerichteten Tracern zeigte sich 68Ga-Trivehexin besonders geeignet für die Darstellung des duktalen Pankreaskarzinoms (PDAC), da es hohe Tumoranreicherung und geringe Aufnahme im Magen-Darm-Trakt aufwies.[22] 68Ga-Trivehexin wurde bisher für die klinische PET/CT bei einzelnen Fällen[20][23] und 2 Kohorten (12 und 44 Personen)[24][21] mit PDAC verwendet, außerdem zur Darstellung eines Tonsillenkarzinoms mit Hirnmetastasen,[23] eines bronchialen Mukoepidermoidkarzinoms,[25] zur Lokalisation von Nebenschilddrüsen-Adenomen im Zusammenhang mit der Diagnose von Primärem Hyperparathyroidismus (PHPT),[26] und bei papillärem Schilddrüsenkrebs.[15]

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c d e f Quigley NG, Steiger K, Hoberueck S, Czech N, Zierke MA, Kossatz S, Pretze M, Richter F, Weichert W, Pox C, Kotzerke J, Notni J: PET/CT imaging of head-and-neck and pancreatic cancer in humans by targeting the "Cancer Integrin" αvβ6 with Ga-68-Trivehexin. In: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 49. Jahrgang, Nr. 4, März 2022, S. 1136–1147, doi:10.1007/s00259-021-05559-x, PMID 34559266, PMC 8460406 (freier Volltext) – (englisch).
  2. ↑ Shi M, Zhu J, Wang R, Chen X, Mi L, Walz T, Springer TA: Latent TGF-β structure and activation. In: Nature. 474. Jahrgang, Nr. 7351, Juni 2011, S. 343–9, doi:10.1038/nature10152, PMID 21677751, PMC 4717672 (freier Volltext) – (englisch).
  3. ↑ Xianchi Dong, Bo Zhao, Roxana E. Iacob, Jianghai Zhu, Adem C. Koksal, Chafen Lu, John R. Engen, Timothy A. Springer: Force interacts with macromolecular structure in activation of TGF-β. In: Nature. Band 542, Nr. 7639, Februar 2017, ISSN 0028-0836, S. 55–59, doi:10.1038/nature21035, PMID 28117447, PMC 5586147 (freier Volltext) – (nature.com [abgerufen am 24. Januar 2025]).
  4. ↑ John J. Worthington, Joanna E. Klementowicz, Mark A. Travis: TGFβ: a sleeping giant awoken by integrins. In: Trends in Biochemical Sciences. Band 36, Nr. 1, Januar 2011, S. 47–54, doi:10.1016/j.tibs.2010.08.002 (elsevier.com [abgerufen am 24. Januar 2025]).
  5. ↑ Gareth J Inman: Switching TGFβ from a tumor suppressor to a tumor promoter. In: Current Opinion in Genetics & Development. Band 21, Nr. 1, Februar 2011, S. 93–99, doi:10.1016/j.gde.2010.12.004 (elsevier.com [abgerufen am 26. Januar 2025]).
  6. ↑ a b c Nieberler M, Reuning U, Reichart F, Notni J, Wester HJ, Schwaiger M, Weinmüller M, Räder A, Steiger K, Kessler H: Exploring the Role of RGD-Recognizing Integrins in Cancer. In: Cancers (Basel). 9. Jahrgang, Nr. 9, September 2017, S. 116, doi:10.3390/cancers9090116, PMID 28869579, PMC 5615331 (freier Volltext) – (englisch).
  7. ↑ a b Munger JS, Huang X, Kawakatsu H, Griffiths MJ, Dalton SL, Wu J, Pittet JF, Kaminski N, Garat C, Matthay MA, Rifkin DB, Sheppard D: The integrin alpha v beta 6 binds and activates latent TGF beta 1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis. In: Cell. 96. Jahrgang, Nr. 3, Februar 1999, S. 319–28, doi:10.1016/s0092-8674(00)80545-0, PMID 10025398 (englisch).
  8. ↑ Notni J, Šimeček J, Wester HJ: Phosphinic acid functionalized polyazacycloalkane chelators for radiodiagnostics and radiotherapeutics: unique characteristics and applications. In: ChemMedChem. 9. Jahrgang, Nr. 6, Juni 2014, S. 1107–1115, doi:10.1002/cmdc.201400055, PMID 24700633 (englisch).
  9. ↑ Johannes Notni, Jakub Šimeček, Petr Hermann, Hans‐Jürgen Wester: TRAP, a Powerful and Versatile Framework for Gallium‐68 Radiopharmaceuticals. In: Chemistry – A European Journal. Band 17, Nr. 52, 23. Dezember 2011, ISSN 0947-6539, S. 14718–14722, doi:10.1002/chem.201103503 (wiley.com [abgerufen am 25. Januar 2025]).
  10. ↑ Zsolt Baranyai, Dominik Reich, Adrienn Vágner, Martina Weineisen, Imre Tóth, Hans-Jürgen Wester, Johannes Notni: A shortcut to high-affinity Ga-68 and Cu-64 radiopharmaceuticals: one-pot click chemistry trimerisation on the TRAP platform. In: Dalton Transactions. Band 44, Nr. 24, 2015, ISSN 1477-9226, S. 11137–11146, doi:10.1039/C5DT00576K (rsc.org [abgerufen am 25. Januar 2025]).
  11. ↑ Steiger K, Quigley NG, Groll T, Richter F, Zierke MA, Beer AJ, Weichert W, Schwaiger M, Kossatz S, Notni J: There is a world beyond αvβ3-integrin: Multimeric ligands for imaging of the integrin subtypes αvβ6, αvβ8, αvβ3, and α5β1 by positron emission tomography. In: EJNMMI Research. 11. Jahrgang, Nr. 1, Oktober 2021, S. 106, doi:10.1186/s13550-021-00842-2, PMID 34636990, PMC 8506476 (freier Volltext) – (englisch).
  12. ↑ D'Alessandria C, Pohle K, Rechenmacher F, Neubauer S, Notni J, Wester HJ, Schwaiger M, Kessler H, Beer AJ: In vivo biokinetic and metabolic characterization of the ⁶⁸Ga-labelled α5β1-selective peptidomimetic FR366. In: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 43. Jahrgang, Nr. 5, Mai 2016, S. 953–963, doi:10.1007/s00259-015-3218-z, PMID 26497698 (englisch).
  13. ↑ Gallium(III) Ion Hydrolysis under Physiological Conditions. In: Bulletin of the Korean Chemical Society. 29. Jahrgang, Nr. 2, 20. Februar 2008, ISSN 0253-2964, S. 372–376, doi:10.5012/bkcs.2008.29.2.372 (englisch, koreascience.or.kr).
  14. ↑ Wang B, Jiang Y, Zhu J, Wu H, Wu J, Li L, Huang J, Xiao Z, He Y: Fully-automated production of [68Ga]Ga-Trivehexin for clinical application and its biodistribution in healthy volunteers. In: Frontiers in Oncology. 14. Jahrgang, August 2024, S. 1445415, doi:10.3389/fonc.2024.1445415, PMID 39156699, PMC 11327152 (freier Volltext) – (englisch).
  15. ↑ a b Singhal T, Agrawal K, Mandal S, Parida GK: Cancer-Specific Integrin Imaging With 68Ga-Trivehexin: A Potential Imaging for Accurate Staging of Thyroid Malignancy. In: Clinical Nuclear Medicine. November 2024, doi:10.1097/RLU.0000000000005557, PMID 39499025 (englisch).
  16. ↑ Maher TM, Simpson JK, Porter JC, Wilson FJ, Chan R, Eames R, Cui Y, Siederer S, Parry S, Kenny J, Slack RJ, Sahota J, Paul L, Saunders P, Molyneaux PL, Lukey PT, Rizzo G, Searle GE, Marshall RP, Saleem A, Kang'ombe AR, Fairman D, Fahy WA, Vahdati-Bolouri M: A positron emission tomography imaging study to confirm target engagement in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis following a single dose of a novel inhaled αvβ6 integrin inhibitor. In: Respiratory Research. 21. Jahrgang, Nr. 1, März 2020, S. 75, doi:10.1186/s12931-020-01339-7, PMID 32216814, PMC 7099768 (freier Volltext) – (englisch).
  17. ↑ Breuss JM, Gallo J, DeLisser HM, Klimanskaya IV, Folkesson HG, Pittet JF, Nishimura SL, Aldape K, Landers DV, Carpenter W: Expression of the beta 6 integrin subunit in development, neoplasia and tissue repair suggests a role in epithelial remodeling. In: Journal of Cell Science. 108. Jahrgang, Pt 6, Juni 1995, S. 2241–51, doi:10.1242/jcs.108.6.2241, PMID 7673344 (englisch).
  18. ↑ Niu J, Li Z: The roles of integrin αvβ6 in cancer. In: Cancer Letters. 403. Jahrgang, September 2017, S. 128–137, doi:10.1016/j.canlet.2017.06.012, PMID 28634043 (englisch).
  19. ↑ Steiger K, Schlitter AM, Weichert W, Esposito I, Wester HJ, Notni J: Perspective of αvβ6-Integrin Imaging for Clinical Management of Pancreatic Carcinoma and Its Precursor Lesions. In: Molecular Imaging. 16. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2017, S. 1536012117709384, doi:10.1177/1536012117709384, PMID 28627323, PMC 5480625 (freier Volltext) – (englisch).
  20. ↑ a b Quigley NG, Czech N, Sendt W, Notni J: PET/CT imaging of pancreatic carcinoma targeting the "cancer integrin" αvβ6. In: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 48. Jahrgang, Nr. 12, Juni 2021, S. 4107–4108, doi:10.1007/s00259-021-05443-8, PMID 34109438, PMC 8484182 (freier Volltext) – (englisch).
  21. ↑ a b c Rehm J, Winzer R, Pretze M, Mueller J, Notni J, Hempel S, Distler M, Folprecht G, Kotzerke J: αvβ6-integrin targeted PET/CT imaging in pancreatic cancer patients using 68Ga-Trivehexin. In: Frontiers in Nuclear Medicine. 15. Jahrgang, Nr. 4, November 2024, S. 148602, doi:10.3389/fnume.2024.1487602, PMID 39618940, PMC 11604418 (freier Volltext) – (englisch).
  22. ↑ Kimura RH, Iagaru A, Guo HH: Mini review of first-in-human integrin αvβ6 PET tracers. In: Frontiers in Nuclear Medicine. 9. Jahrgang, Nr. 3, Oktober 2023, S. 1271208, doi:10.3389/fnume.2023.1271208, PMID 39355045, PMC 11440954 (freier Volltext) – (englisch).
  23. ↑ a b Rehm J, Winzer R, Notni J, Hempel S, Distler M, Folprecht G, Kotzerke J: Concomitant metastatic head-and-neck cancer and pancreatic cancer assessed by αvβ6-integrin PET/CT using 68Ga-Trivehexin: incidental detection of a brain metastasis. In: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 51. Jahrgang, Nr. 11, September 2024, S. 3469–3471, doi:10.1007/s00259-024-06750-6, PMID 38771514, PMC 11368998 (freier Volltext) – (englisch).
  24. ↑ Das SS, Ahlawat S, Thakral P, Malik D, Simecek J, Cb V, Koley M, Gupta J, Sen I: Potential Efficacy of 68Ga-Trivehexin PET/CT and Immunohistochemical Validation of αvβ6 Integrin Expression in Patients With Head and Neck Squamous Cell Carcinoma and Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. In: Clinical Nuclear Medicine. 49. Jahrgang, Nr. 8, Mai 2024, S. 733–740, doi:10.1097/RLU.0000000000005278, PMID 38768077 (englisch).
  25. ↑ Wu H, Li L, Xiao Z, Li C, He Y: αvβ6-integrin targeted [68Ga]Ga-Trivehexin PET/CT imaging of a rare bronchial mucoepidermoid carcinoma. In: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. November 2024, doi:10.1007/s00259-024-06974-6, PMID 39500808 (englisch).
  26. ↑ Kuyumcu S, Denizmen D, Has-Simsek D, Poyanli A, Uzum AK, Buyukkaya F, Isik EG, Onder S, Aksakal N, Ozkan ZG, Sanli Y: 68Ga-Trivehexin PET/CT: a promising novel tracer for primary hyperparathyroidism. In: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 51. Jahrgang, Nr. 13, Juli 2024, S. 3912–3923, doi:10.1007/s00259-024-06846-z, PMID 39028425, PMC 11527967 (freier Volltext) – (englisch).
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