Laforin
Laforin ist ein Enzym aus der Gruppe der Protein-Tyrosin-Phosphatasen. Das physiologische Substrat des Laforins wurde noch nicht identifiziert und die molekularen Mechanismen, welche die Lafora-Krankheit verursachen sind bislang unbekannt.[1]
| Laforin | ||
|---|---|---|
| Andere Namen |
Glukanphosphatase | |
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 331 Aminosäuren, 37.158 Da | |
| Sekundär- bis Quartärstruktur | Homodimer | |
| Bezeichner | ||
| Externe IDs | ||
| Enzymklassifikation | ||
| EC, Kategorie | 3.1.3.- | |
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | Hovergen | |
| Orthologe (Mensch) | ||
| Entrez | 7957 | |
| Ensembl | ENSG00000112425 | |
| UniProt | O95278 | |
| Refseq (mRNA) | NM_001018041.1 | |
| Refseq (Protein) | NP_001018051.1 | |
| PubMed-Suche | 7957
| |
Eigenschaften
BearbeitenLaforin wurde erstmals 1998 beschrieben.[2] Laforin ist ein aus 331 Aminosäuren bestehendes Protein. Es dient der Vermeidung einer übermäßigen Phosphorylierung von Glykogen, da sonst unlösliche und wenig verzweigte Aggregate des hyperphosphorylierten Glykogens entstehen können.[3][4]
Laforin wird durch das Gen EPM2A codiert und wird in nahezu allen Gewebearten exprimiert. Das Enzym wird in Zellen des Herzens, der Skelettmuskulatur, der Niere, des Pankreas und des Gehirns gebildet. Die Isoform 2 von Laforin besitzt keine Enzymaktivität und ist vermutlich ein Inhibitor der Isoformen 1 und 7.[5] Isoform 4 wird zusätzlich in der Plazenta gebildet. Das Enzym enthält zwei verschiedene Domänen. Zum einen die N-terminale Domäne (bekannt als Carbohydrate-binding module), die Kohlenhydrate erkennt und binden kann. Zum anderen die C-terminale Domäne (bekannt als Dual specificity phosphatase domain), die für die Katalyse der chemischen Reaktion verantwortlich ist.[6] Außerdem reguliert Laforin die Autophagozytose mithilfe des Proteins mTOR, die aber bei der Lafora-Krankheit beeinträchtigt ist.[7]
Weiterhin fördert Laforin durch Bindung an die E3-Ubiquitinligase Malin und Hsp70 die Ubiquitinierung und somit den Abbau von anderen Enzymen des Glykogen-Stoffwechsels,[8] wodurch die Toxizität fehlgefalteter Proteine gemindert wird. Laforin wird durch AMPK an einem Serin an der Position 25 phosphoryliert.[9]
Pathologie
BearbeitenEine Mutation im Gen EPM2A führt zu Defekten im Enzym. Dadurch kommt es zur abnormalen Ansammlung von Glucanen, die als Lafora-Körper bezeichnet werden. Ein normaler Aufbau von Glykogenspeichern kann nicht mehr gewährleistet werden. Da Lafora-Körper sich häufig in Nervenzellen befinden, wird durch deren Ansammlung die Funktionen der Zellen geschädigt und dies sich besonders in Krampfanfällen widerspiegelt. Auch wird die Energieversorgung durch den Glykogenmangel gestört.[10] Bei der Lafora(körperchen)-Krankheit (eine Glykogenspeicherkrankheit) ist es aufgrund eines genetischen Defektes auf Chromosom 6 (6q23–q25) verändert.
Weblinks
BearbeitenEinzelnachweise
Bearbeiten- ↑ S. Ortolano, I. Vieitez, R. C. Agis-Balboa, C. Spuch: Loss of GABAergic cortical neurons underlies the neuropathology of Lafora disease. In: Molecular brain. Band 7, Januar 2014, S. 7, doi:10.1186/1756-6606-7-7. PMID 24472629, PMC 3917365 (freier Volltext).
- ↑ B. A. Minassian, J. R. Lee, J. A. Herbrick u. a.: Mutations in a gene encoding a novel protein tyrosine phosphatase cause progressive myoclonus epilepsy. In: Nature Genetics. Band 20, 1998, S. 171–174.
- ↑ M. A. Sullivan, S. Nitschke, M. Steup, B. A. Minassian, F. Nitschke: Pathogenesis of Lafora Disease: Transition of Soluble Glycogen to Insoluble Polyglucosan. In: International journal of molecular sciences. Band 18, Nummer 8, August 2017, S. 1743, doi:10.3390/ijms18081743. PMID 28800070.
- ↑ P. J. Roach: Glycogen phosphorylation and Lafora disease. In: Molecular aspects of medicine. Band 46, Dezember 2015, S. 78–84, doi:10.1016/j.mam.2015.08.003. PMID 26278984, PMC 4663170 (freier Volltext).
- ↑ D. Dubey, S. Ganesh: Modulation of functional properties of laforin phosphatase by alternative splicing reveals a novel mechanism for the EPM2A gene in Lafora progressive myoclonus epilepsy. In: Human Molecular Genetics. Band 17, Nummer 19, Oktober 2008, S. 3010–3020, doi:10.1093/hmg/ddn199. PMID 18617530.
- ↑ Matthew S. Gentry, Carlos Romá-Mateo, Pascual Sanz: Laforin, a protein with many faces: glucan phosphatase, adapter protein, et alii. In: FEBS Journal. Band 280, 2013, S. 525, doi:10.1111/j.1742-4658.2012.08549.x.
- ↑ C. Aguado, S. Sarkar, V. I. Korolchuk, O. Criado, S. Vernia, P. Boya, P. Sanz, S. R. de Córdoba, E. Knecht, D. C. Rubinsztein: Laforin, the most common protein mutated in Lafora disease, regulates autophagy. In: Human Molecular Genetics. Band 19, Nummer 14, Juli 2010, S. 2867–2876, doi:10.1093/hmg/ddq190. PMID 20453062, PMC 2893813 (freier Volltext).
- ↑ M. S. Gentry, C. Romá-Mateo, P. Sanz: Laforin, a protein with many faces: glucan phosphatase, adapter protein, et alii. In: The FEBS journal. Band 280, Nummer 2, Januar 2013, S. 525–537, doi:10.1111/j.1742-4658.2012.08549.x. PMID 22364389, PMC 3371293 (freier Volltext).
- ↑ C. Romá-Mateo, M. d. Solaz-Fuster, J. V. Gimeno-Alcañiz, V. V. Dukhande, J. Donderis, C. A. Worby, A. Marina, O. Criado, A. Koller, S. Rodriguez De Cordoba, M. S. Gentry, P. Sanz: Laforin, a dual-specificity phosphatase involved in Lafora disease, is phosphorylated at Ser25 by AMP-activated protein kinase. In: The Biochemical journal. Band 439, Nummer 2, Oktober 2011, S. 265–275, doi:10.1042/BJ20110150. PMID 21728993, PMC 3299407 (freier Volltext).
- ↑ Genetics Home Reference: Lafora progressive myoclonus epilepsy. Abgerufen am 13. August 2017 (englisch).