Methodenvalidierung

Unter Methodenvalidierung in der Analytik versteht man den formellen und dokumentierten Nachweis, dass eine chemische, physikalische oder biologische Analysenmethode für ihren Einsatzzweck geeignet ist und die an sie gestellten Anforderungen erfüllt. Die Methodenvalidierung ist ein wichtiges Werkzeug in der Qualitätssicherung und wird im Rahmen von Akkreditierungen und Zulassungsverfahren von Behörden gefordert. Gerade im Bereich der Arzneimittelzulassung ist Methodenvalidierung aufgrund der Anforderungen durch die zulassenden Behörden (wie z. B. der amerikanischen FDA oder des deutschen Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM) unerlässlich. Aber auch in vielen anderen Bereichen wie der Wasseranalytik, der Umweltanalytik oder Spurenanalytik ist sie ein wichtiges Instrument zur Sicherung der Analysenqualität.

Richtlinien

Methodenvalidierung

Die folgenden Normen und Richtlinien befassen sich mit Umfang und Durchführung von Methodenvalidierungen:

DIN EN ISO/IEC 17025: “General requirements for the competence of testing and calibration laboratories” ("Allgemeine Anforderungen an die Kompetenz von Prüf- und Kalibrierlaboratorien")
EURACHEM Guide: “Guide to Quality in Analytical Chemistry (2002)”
International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), Guideline Q2(R1)
Umweltbundesamt: Leitlinie zur Methodenvalidierung
United States Pharmacopeia, Chapter <1225>

Statistik

Die folgenden Normen befassen sich mit der statistischen Auswertung von Charakteristiken von Methoden:

DIN ISO 5725: „Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results“ (Richtigkeit und Präzision)
DIN 32633: „Verfahren der Standardaddition“, s. auch Standard-Additionsverfahren
DIN 32645: „Nachweis-, Erfassungs- und Bestimmungsgrenzen“
DIN 38402-41: „Deutsche Einheitsverfahren zur Wasser-, Abwasser- und Schlammuntersuchung; Allgemeine Angaben (Gruppe A); Ringversuche, Planung und Organisation“
DIN 38402-42: „Deutsche Einheitsverfahren zur Wasser-, Abwasser- und Schlammuntersuchung – Allgemeine Angaben (Gruppe A) – Teil 42: Ringversuche zur Verfahrensvalidierung“
DIN 38402-51: „Deutsche Einheitsverfahren zur Wasser-, Abwasser und Schlammuntersuchung; Allgemeine Angaben (Gruppe A); Kalibrierung von Analysenverfahren, Auswertung von Analysenergebnissen und lineare Kalibrierfunktionen für die Bestimmung von Verfahrenskenngrößen“
DIN 55350: „Begriffe der Qualitätssicherung und Statistik“

Elektronische Datenverarbeitung

Bei der elektronischen Verarbeitung und Speicherung von Messwerten, Validierungsplandaten oder Berichten werden, im Zusammenhang mit einer Zulassung eines Arzneimittels für den US-amerikanischen Markt, folgende Anforderungen zugrunde gelegt:

FDA Code of Federal Regulations: 21 CFR Part 11
GAMP

Umfang

Abhängig vom Einsatzzweck und Typ der analytischen Methode können verschiedene Kennzahlen und Nachweise nötig sein, um eine Methode zu validieren. Meistens wird der Nachweis der Eignung der Methode durch Angabe statistischer Kenngrößen (z. B. Mittelwerte, Standardabweichungen und Korrelationskoeffizienten) oder Auswerten statistischer Tests wie z. B.

Test auf Varianzhomogenität (F-Test, Bartlett, Cochran)
Test auf Normalverteilung (Kolmogorow-Smirnow, Shapiro-Wilk)
Test auf Linearität (Mandel)
Ausreißertests (Dixon, Grubbs)
Trendtests (Neumann)

erbracht. Aber auch eine Grafik wie z. B. ein Chromatogramm kann einen Beleg für eine geforderte Charakteristik darstellen. Im Fall von statistischen Werten und Tests müssen im Vorfeld Sollwerte, Grenzwerte und Signifikanzniveaus festgelegt werden. Diese hängen vom Einsatzgebiet und Verfahren ab und werden teilweise durch Richtlinien und Regularien festgelegt.

Die oben genannten Richtlinien nennen im Wesentlichen die folgenden Charakteristiken, die für eine Methode im Rahmen der Methodenvalidierung untersucht und bewertet werden müssen (vergl. ICH Q2(R1)):

Richtigkeit
Präzision
Robustheit
Spezifität/Selektivität
Nachweis- und Bestimmungsgrenze
Linearität, Empfindlichkeit
Wiederholpräzision, Vergleichspräzision, und evtl. Laborpräzision
Arbeitsbereich

Literatur

Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.: Validierung analytischer Verfahren für die Arzneimittel-Herstellung. 2., überarb. u. erw. Auflage. BAH, Bonn 2004.
Werner Funk, Vera Dammann, Gerhild Donnevert: Qualitätssicherung in der Analytischen Chemie. 2., vollständig überarb. und erw. Auflage. Wiley-VCH Verlag, Weinheim 2005, ISBN 3-527-31112-2.
Stavros Kromidas: Handbuch der Validierung in der Analytik. Wiley-VCH Verlag, Weinheim, 2001, ISBN 3-527-29811-8.
James M. Miller, Jonathan B. Crowther (Hrsg.): Analytical Chemistry in a GMP Environment. John Wiley & Sons, New York 2000, ISBN 0-471-31431-5.
J. Ermer, J. H. McB. Miller (Hrsg.): Method Validation in Pharmaceutical Analysis. A Guide to Best Practice. Wiley-VCH, Weinheim 2005, ISBN 3-527-31255-2.
Jörg Wellmitz, Michael Gluschke: Leitlinie zur Methodenvalidierung. In: Umweltbundesamt (Hrsg.): Texte. Nr. 1, Januar 2005 (PDF – freier Volltext).
B. Magnusson, U. Örnemark (Hrsg.): Eurachem Guide: The Fitness for Purpose of Analytical Methods – A Laboratory Guide to Method Validation and Related Topics. 2. Auflage. 2014, ISBN 978-91-87461-59-0 (online – freier Volltext).
Vicki Barwick (Hrsg.): Eurachem/CITAC Guide: Guide to Quality in Analytical Chemistry – An Aid to Accreditation. 3. Auflage. 2016, ISBN 978-0-948926-32-7 (online – freier Volltext).

Siehe auch

Weblinks

Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology (PDF; 184 kB), ICH Q2(R1), November 2005
Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics (PDF; 134 kB), US-FDA, Juli 2015
Guidance for Industry – Bioanalytical Method Validation (PDF; 65 kB), US-FDA, Mai 2001