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Mitragynin

chemische Verbindung

Mitragynin ist ein in der Kratom-Pflanze (Mitragyna speciosa) vorkommender Naturstoff, der zur Gruppe der Mitragyna-Alkaloide (Monoterpenoid-Indolalkaloide) zählt und dem Corynantheidin-Strukturtyp zugeordnet ist. Nach peroraler Aufnahme wirkt es im Menschen – zumindest zum Teil – als Prodrug über seine Metaboliten 7-Hydroxymitragynin bzw. Pseudoindoxylmitragynin als atypisches Opioid.

Strukturformel
Strukturformel von Mitragynin
Allgemeines
Name Mitragynin
Summenformel C23H30N2O4
Kurzbeschreibung

weißer Feststoff[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 4098-40-2
PubChem 3034396
Wikidata Q414299
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Atypisches Opioid-Analgetikum

Eigenschaften
Molare Masse 398,50 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

102–106 °C[1]

Siedepunkt

230–240 °C/5 mm[1]

pKS-Wert

8,1[2]

Löslichkeit

wenig löslich in Wasser, löslich in Ethanol, Chloroform und Essigsäure (Zers.)[3]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[4]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Vorkommen

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Kratom-Pflanze (Mitragyna speciosa)

Im Jahr 1921 berichtete Ellen Field erstmals über die Isolierung von (–)-Mitragynin aus Mitragyna speciosa.[1] Die Molekülstruktur des Mitragynins wurde im Jahr 1964 aufgeklärt.[5] 1995 gelang Takayama die erste Totalsynthese.[6]

Die höchsten Konzentrationen an Mitragynin finden sich in den ausgewachsenen Blättern adulter Kratombäume, wo nach bisherigen Analyseergebnissen Mitragynin einen Anteil der Trockenmasse von typischerweise 0,5-2 % ausmacht und mit bis zu 66 % den höchsten Anteil im Gesamtalkaloidgehalt aufweist. Es wurde nur in dieser Spezies nachgewiesen.[7][8] Die Gehalte in der Pflanze hängen von mehreren Faktoren ab, etwa Standort (Klima), Baumalter, Jahreszeit und Saison. Die Gehalte in verarbeiteten Handelsprodukten weisen eine große Bandbreite auf. Eine Untersuchung aus dem Jahr 2019 fand in Produkten, die zerkleinertes Blattmaterial und Extrakte umfassten, eine Spanne von 5 % bis knapp 40 % Mitragynin.[9]

(+)-Mitragynin ist in der Natur nicht nachgewiesen worden. In der Natur vorkommende Diastereomere des (–)-Mitragynins sind Speciogynin, Speciociliatin und Mitraciliatin.

Pharmakologie und Toxikologie

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Das natürliche E-Mitragynin hat eine perorale Bioverfügbarkeit von 20-30 % in Ratten und 70 % in Hunden.[10] Der Umstand, dass es peroral eine stärkere physiologische Wirkung zeigt als subkutan oder intravenös, wird auf einen ausgeprägten First-Pass-Effekt zurückgeführt.[11] Die Angaben zur Plasmaproteinbindung schwanken zwischen 85 und 97 %.[12] Es ist sehr gut hirngängig.[11] Isomeres (Z)-Mitragynin ist ebenfalls wirksam.[13]

Die in-vitro Befunde zu opioidergen Eigenschaften sind Spezies- und Assay-abhängig. Gemäß Váradi et al. ist Mitragynin ein mäßig affiner Partialagonist am menschlichen μ-Opioidrezeptor (MOR1) (Emax 65 % bezogen auf DAMGO). Es wirkt dabei funktionell selektiv über den G-Protein-Signalpfad, ohne β-Arrestin 2 zu binden. Mitragynin ist ein moderat-affiner k-Opioidrezeptor (KOR) Antagonist.

Mitragynin ist ein potenter, reversibler Hemmer des Enzyms Cytochrom P450 2D6 (IC50 2,2 μM). Obwohl CYP2D6 nur 2–5 % der Cytochrom P450 Enzyme ausmacht, metabolisiert es nahezu 25 % der gebräuchlichen Arzneistoffe.[14] Diese Enzymhemmung kann zu unerwünschten Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen führen, weshalb ein Mischkonsum mit Kratomanteil gesundheitlich riskant sein kann.[7]

Mitragynin hemmt GIRK-Kanäle und hERG-Kanäle (IC50 1,6 μM).[15] Letzteres beruht sowohl unmittelbar auf Hemmung der Rezeptorfunktion als auch indirekt auf Verringerung der Rezeptorexpression.[16] Die kardiotoxischen Risiken, die aus hERG- und GIRK-Blockade erwachsen, können sich addieren. hERG-Kanal-Hemmer können am Herzen das QT-Intervall verlängern und ventrikuläre Arrhythmien verursachen. Mitragynin kann daher in hohen Dosen, insbesondere in chronischer Anwendung, ein Torsade-de-pointes-Syndrom fördern.[17]

In Rhesusaffen zeigten sich nach peroraler Verabreichung von 46 mg/kg Mitragynin keine Verhaltensauffälligkeiten. Die Atemdepression, wie sie für herkömmliche Opioide (Morphin, Fentanyl u. ä.) typisch und bei Überdosierung lethal ist, wird durch Mitragynin, auch in höheren Dosen, nicht oder nur sehr schwach evoziert.[18][19][20] In präklinischer Prüfung zeigte Mitragynin kein Suchtpotential. Es reduzierte die Neigung zur Selbstverabreichung von Morphin.[21]

Es gibt gegenwärtig (2020) keinen Beleg dafür, dass das günstige Nebenwirkungsprofil des Mitragynins, wie zuvor vermutet worden war, auf der funktionellen Selektivität der Reizübertragung an Opioidrezeptoren beruhen würde.[22] Der Grund für die relative Freiheit von typischen Opioidnebenwirkungen, von denen viele als G-Protein-vermittelt gelten,[23] ist gegenwärtig unbekannt.

2024 wurde eine tödlich verlaufende Mono-Intoxikation mit Kratom berichtet.[24] Früher dokumentierte Todesfälle, in denen Mitragynin post-mortem nachgewiesen wurde, standen meist im Zusammenhang mit weiteren Wirkstoffen, z. B. herkömmlichen Opioiden, Sedativa, oder Alkohol.[7][25][26]

Metabolisierung

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In vivo wird es durch enzymatische Hydroxylierung u. a. zu dem analgetisch potenteren 7-Hydroxymitragynin verstoffwechselt. Im Menschen entsteht daraus der Folgemetabolit Pseudoindoxylmitragynin. In der ersten Abbauphase wird Mitragynin an C9, C16 und C17 O-demethyliert.[27][28]

Biosynthese

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Die Biosynthese ist nicht im Detail geklärt (Stand 2011), dürfte aber ähnlich verlaufen wie die verwandter Alkaloide. Dabei kondensiert das durch Decarboxylierung von Tryptophan entstandene Tryptamin in einer Mannich-Reaktion mit dem Monoterpen-Aldehyd Secologanin zu Strictosidin. Dieses reagiert zum Geissoschizin.[29]

Weiterführende Literatur

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  • E. J. Shellard: The alkaloids of Mitragyna with special reference to those of Mitragyna speciosa, Korth. UNODC, Bulletin on Narcotics, 1974. S. 41–55. Online-Version

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c d Field E: Mitragynine and mitraversine, two new alkaloids from species of mitragyne. In: J Chem Soc, Transactions. 119. Jahrgang, 1921, S. 887–91 (rsc.org).
  2. ↑ Ramanathan S, Parthasarathy S, Murugaiyah V, Magosso E, Tan SC, Mansor SM: Understanding the physicochemical properties of mitragynine, a principal alkaloid of Mitragyna speciosa, for preclinical evaluation. In: Molecules. 20. Jahrgang, Nr. 3, 2015, S. 4915–27, doi:10.3390/molecules20034915, PMID 25793541, PMC 6272646 (freier Volltext).
  3. ↑ Lycaeum Entheogen Database: Mitragynine (Memento vom 24. April 2016 im Internet Archive), abgerufen am 10. Juli 2020.
  4. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  5. ↑ Zacharias DE, Rosenstein RD, Jeffrey GA: The structure of mitragynine hydroiodide. In: Acta Crystallographica. 18. Jahrgang, 1965, S. 1039 (wiley.com).
  6. ↑ Hiromitsu Takayama, Moriyoshi Maeda, Satoshi Ohbayashi, Mariko Kitajima, Shin-ichiro Sakai, Norio Aimi: The first total synthesis of (−)-mitragynine, an analgesic indole alkaloid in mitragyna speciosa. In: Tetrahedron Letters. Band 36, Nr. 51, Dezember 1995, S. 9337–9340, doi:10.1016/0040-4039(95)02022-H.
  7. ↑ a b c Warner ML, Kaufman NC, Grundmann O: The pharmacology and toxicology of kratom: from traditional herb to drug of abuse. In: Int J Legal Med. 130. Jahrgang, Nr. 1, 2016, S. 127–38, doi:10.1007/s00414-015-1279-y, PMID 26511390.
  8. ↑ Kikura-Hanajiri et al.: Simultaneous analysis of mitragynine, 7-hydroxymitragynine, and other alkaloids in the psychotropic plant “kratom” (Mitragyna speciosa) by LC-ESI-MS. In: Forensic Toxicol. 27. Jahrgang, 2009, S. 67–74 (academia.edu).
  9. ↑ Sharma A, Kamble SH, León F, Chear NJ, King TI, Berthold EC, Ramanathan S, McCurdy CR, Avery BA: Simultaneous quantification of ten key Kratom alkaloids in Mitragyna speciosa leaf extracts and commercial products by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. In: Drug Test Anal. 11. Jahrgang, Nr. 8, 2019, S. 1162–1171, doi:10.1002/dta.2604, PMID 30997725, PMC 7927418 (freier Volltext).
  10. ↑ Maxwell EA, King TI, Kamble SH et al.: Pharmacokinetics and Safety of Mitragynine in Beagle Dogs. In: Planta Med. 86. Jahrgang, Nr. 17, 2020, S. 1278–1285, doi:10.1055/a-1212-5475, PMID 32693425, PMC 7907416 (freier Volltext).
  11. ↑ a b Kruegel AC, Uprety R, Grinnell SG et al.: 7-Hydroxymitragynine Is an Active Metabolite of Mitragynine and a Key Mediator of Its Analgesic Effects. In: ACS Cent Sci. 5. Jahrgang, Nr. 6, 2019, S. 992–1001, doi:10.1021/acscentsci.9b00141, PMID 31263758, PMC 6598159 (freier Volltext).
  12. ↑ Kong WM, Chik Z, Mohamed Z, Alshawsh MA: Physicochemical Characterization of Mitragyna speciosa Alkaloid Extract and Mitragynine using In Vitro High Throughput Assays. In: Comb Chem High Throughput Screen. 20. Jahrgang, Nr. 9, 2017, S. 796–803, doi:10.2174/1386207320666171026121820, PMID 29076424.
  13. ↑ Kruegel AC, Gassaway MM, Kapoor A, Váradi A, Majumdar S, Filizola M, Javitch JA, Sames D: Synthetic and Receptor Signaling Explorations of the Mitragyna Alkaloids: Mitragynine as an Atypical Molecular Framework for Opioid Receptor Modulators. In: J Am Chem Soc. 138. Jahrgang, Nr. 21, 2016, S. 6754–64, doi:10.1021/jacs.6b00360, PMID 27192616, PMC 5189718 (freier Volltext).
  14. ↑ Kamble SH, Sharma A, King TI, Berthold EC, León F, Meyer PKL, Kanumuri SRR, McMahon LR, McCurdy CR, Avery BA: Exploration of cytochrome P450 inhibition mediated drug-drug interaction potential of kratom alkaloids. In: Toxicol Lett. 319. Jahrgang, 2020, S. 148–154, doi:10.1016/j.toxlet.2019.11.005, PMID 31707106, PMC 7902086 (freier Volltext).
  15. ↑ Tay YL, Teah YF, Chong YM, Jamil MFA, Kollert S, Adenan MI, Wahab HA, Döring F, Wischmeyer E, Tan ML: Mitragynine and its potential blocking effects on specific cardiac potassium channels. In: Toxicol Appl Pharmacol. 305. Jahrgang, 2016, S. 22–39, doi:10.1016/j.taap.2016.05.022, PMID 27260674.
  16. ↑ Tay YL, Amanah A, Adenan MI, Wahab HA, Tan ML: Mitragynine, an euphoric compound inhibits hERG1a/1b channel current and upregulates the complexation of hERG1a-Hsp90 in HEK293-hERG1a/1b cells. In: Sci Rep. 9. Jahrgang, Nr. 1, 2019, S. 19757, doi:10.1038/s41598-019-56106-6, PMID 31874991, PMC 6930223 (freier Volltext).
  17. ↑ Lu J, Wei H, Wu J, Jamil MF, Tan ML, Adenan MI, Wong P, Shim W: Evaluation of the cardiotoxicity of mitragynine and its analogues using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. In: PLoS One. 9. Jahrgang, Nr. 12, 2014, S. e115648, doi:10.1371/journal.pone.0115648, PMID 25535742, PMC 4275233 (freier Volltext).
  18. ↑ Macko E, Weisbach JA, Douglas B: Some observations on the pharmacology of mitragynine. In: Arch Int Pharmacodyn Ther. 198. Jahrgang, Nr. 1, 1972, S. 145–61, PMID 4626477.
  19. ↑ Han C, Schmitt J, Gilliland KM: DARK Classics in Chemical Neuroscience: Kratom. In: ACS Chem Neurosci. 2020, doi:10.1021/acschemneuro.9b00535, PMID 31841631.
  20. ↑ Váradi A, Marrone GF, Palmer TC et al.: Mitragynine/Corynantheidine Pseudoindoxyls As Opioid Analgesics with Mu Agonism and Delta Antagonism, Which Do Not Recruit β-Arrestin-2. In: J Med Chem. 59. Jahrgang, Nr. 18, 2016, S. 8381–97, doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00748, PMID 27556704, PMC 5344672 (freier Volltext).
  21. ↑ Hemby SE, McIntosh S, Leon F, Cutler SJ, McCurdy CR: Abuse liability and therapeutic potential of the Mitragyna speciosa (kratom) alkaloids mitragynine and 7-hydroxymitragynine. In: Addict Biol. 24. Jahrgang, Nr. 5, 2019, S. 874–885, doi:10.1111/adb.12639, PMID 29949228.
  22. ↑ Kliewer A, Gillis A, Hill R, Schmiedel F, Bailey C, Kelly E, Henderson G, Christie MJ, Schulz S: Morphine-induced respiratory depression is independent of β-arrestin2 signalling. In: Br J Pharmacol. 177. Jahrgang, Nr. 13, 2020, S. 2923–2931, doi:10.1111/bph.15004, PMID 32052419, PMC 7280004 (freier Volltext).
  23. ↑ Machelska H, Celik MÖ: Advances in Achieving Opioid Analgesia Without Side Effects. In: Front Pharmacol. 9. Jahrgang, 2018, S. 1388, doi:10.3389/fphar.2018.01388, PMID 30555325, PMC 6282113 (freier Volltext).
  24. ↑ Tobias Huter, Carolin Edler, Benjamin Ondruschka, Stefanie Iwersen-Bergmann, Ann Sophie Schröder: Kratom – Nahrungsergänzungsmittel oder tödliche Droge? In: Rechtsmedizin. 6. März 2024, doi:10.1007/s00194-024-00685-w.
  25. ↑ Sharma A, McCurdy CR: Assessing the therapeutic potential and toxicity of Mitragyna speciosa in opioid use disorder. In: Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020, S. 1–3, doi:10.1080/17425255.2021.1853706, PMID 33213215.
  26. ↑ Olsen EO, O'Donnell J, Mattson CL, Schier JG, Wilson N: Notes from the Field: Unintentional Drug Overdose Deaths with Kratom Detected - 27 States, July 2016-December 2017. In: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 68. Jahrgang, Nr. 14, 2019, S. 326–327, doi:10.15585/mmwr.mm6814a2, PMID 30973850, PMC 6459583 (freier Volltext).
  27. ↑ Kamble SH, Sharma A, King TI, León F, McCurdy CR, Avery BA: Metabolite profiling and identification of enzymes responsible for the metabolism of mitragynine, the major alkaloid of Mitragyna speciosa (kratom). In: Xenobiotica. 49. Jahrgang, Nr. 11, 2019, S. 1279–1288, doi:10.1080/00498254.2018.1552819, PMID 30547698.
  28. ↑ Philipp AA, Wissenbach DK, Zoerntlein SW, Klein ON, Kanogsunthornrat J, Maurer HH: Studies on the metabolism of mitragynine, the main alkaloid of the herbal drug Kratom, in rat and human urine using liquid chromatography-linear ion trap mass spectrometry. In: J Mass Spectrom. 44. Jahrgang, Nr. 8, 2009, S. 1249–61, doi:10.1002/jms.1607, PMID 19536806.
  29. ↑ Schneider G., Dingermann T., Hiller K., Zündorf I., Alkaloide, die sich vom L-Tryptophan ableiten, Arzneidrogen 5. Auflage (2004), S. 476–499.
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