N,N′-Disuccinimidylcarbonat
N,N′-Disuccinimidylcarbonat (DSC) ist formal ein Kohlensäureester mit N-Hydroxysuccinimid (NHS, eine gute Abgangsgruppe) und kann daher als „aktivierte Kohlensäure“ aufgefasst werden. Wie das ähnliche Carbonyldiimidazol CDI stellt DSC ein Syntheseäquivalent von Phosgen dar und findet Verwendung zur Darstellung von so genannten Aktivestern in der Peptidchemie.[6] Die aktivierte Carbonylgruppe des N,N′-Disuccinimidylcarbonat kann präparativ für den Aufbau von Carbamaten, Harnstoffen und Heterocyclen eingesetzt werden.[7]
| Strukturformel | ||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||
| Name | N,N′-Disuccinimidylcarbonat | |||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C9H8N2O7 | |||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
weißes bis beiges Kristallpulver[1] | |||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||
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| Eigenschaften | ||||||||||||||||
| Molare Masse | 256,17 g·mol−1 | |||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | |||||||||||||||
| Dichte | ||||||||||||||||
| Schmelzpunkt | ||||||||||||||||
| Löslichkeit |
praktisch unlöslich in Wasser, löslich in Acetonitril und zahlreichen organischen Lösungsmitteln[4] | |||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||
Herstellung
BearbeitenDie Synthese von N,N′-Disuccinimidylcarbonat wurde 1979 beschrieben, ausgehend (A) von N-Hydroxysuccinimid (NHS) und Diphosgen in Xylol unter Rückfluss oder (B) von trimethylsilyliertem NHS und Phosgen in THF bei 0 °C.[6]
Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren mit Acetonitril.
In größeren Ansätzen kann DSC mit dem besser handhabbaren Phosgenersatz Triphosgen in THF und der Base Tributylamin – dessen Hydrochlorid THF-löslich ist – in hoher Reinheit ohne Umkristallisieren in 89 %iger Ausbeute erhalten werden.[5]
So hergestelltes DSC enthält nur noch Spuren von N-Hydroxysuccinimid.
Eigenschaften
BearbeitenN,N′-Disuccinimidylcarbonat ist ein weißer, in Prismen[6] kristallisierender Feststoff, der in Wasser sehr wenig, in organischen Lösungsmitteln, insbesondere Acetonitril, jedoch gut löslich ist. Die stark streuenden Schmelzpunkte sind im Wesentlichen auf Verunreinigungen mit dem Ausgangsstoff N-Hydroxysuccinimid zurückzuführen.
Anwendungen
BearbeitenMit Alkoholen bildet N,N′-Disuccinimidylcarbonat die so genannten „gemischten Carbonate“, die mit Aminen im stöchiometrischen Verhältnis zu Carbamaten reagieren.[8][9]
Auch mit gehinderten Alkoholen, wie einem substituierten Neopentylalkohol, und gehinderten Aminosäuren, wie tert-Leucin werden sehr hohe Ausbeuten bei geringer Racemisierung erzielt.[10]
Eine häufig genutzte – von Meir Wilchek beschriebene – Anwendung der Aktivierung von Alkoholen ist die Umsetzung von Polyethylenglycolen PEG bzw. von monomethyliertem m-PEG mittels DSC, die bei der so genannten PEGylierung von Proteinen, insbesondere von Antikörpern Verwendung finden.[11]
Mit überschüssigem Aminen reagiert N,N′-Disuccinimidylcarbonat über Carbamate weiter zu Harnstoffen.[12]
Die Synthese von besonders säurelabilen, auch als Leuchs’sche Anhydride bezeichneten N-Carboxyanhydriden (NCA) aus z. B. mit der 9-Xanthyl-Schutzgruppe an der Aminofunktion blockierten Aminosäuren, verläuft mit relativ hohen Ausbeuten ohne Racemisierung mit N,N′-Disuccinimidylcarbonat.[13]
Mit Carbonsäuren reagiert N,N′-Disuccinimidylcarbonat in Gegenwart von Basen, wie Triethylamin oder Pyridin in Acetonitril bei Raumtemperatur unter CO2-Entwicklung in hohen Ausbeuten zu N-Hydroxysuccinimidestern, den so genannten NHS-Aktivestern.[5]
Aminosäuren, die an der Aminogruppe eine Schutzgruppe tragen, wie z. B. eine Z-Gruppe oder Boc-Schutzgruppe, bilden mit DSC analog NHS-Aktivester ohne nachweisbare Racemisierung.[6]
Die Reaktion dieser Aktivester mit Aminogruppen unter Bildung von Carbonsäureamiden eignet sich zum Aufbau von Peptiden und zur Verknüpfung von funktionellen Carbonsäuren mit Proteinen.[14]
Weblinks
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Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ a b c d Datenblatt Di-(N,N′-succinimidyl)-carbonat zur Synthese bei Merck, abgerufen am 2. Dezember 2019.
- ↑ Carl L. Yaws: Thermophysical Properties of Chemicals and Hydrocarbons. 2nd Edition Auflage. Elsevier Inc., Oxford, UK 2015, ISBN 978-0-323-28659-6, S. 179.
- ↑ Eintrag zu N,N′-Disuccinimidyl Carbonate bei Toronto Research Chemicals, abgerufen am 2. Dezember 2019 (PDF).
- ↑ a b Eintrag zu Di(N-succinimidyl) Carbonate bei TCI Europe, abgerufen am 2. Dezember 2019.
- ↑ a b c D. Pereira, T.T. Hai, D. Nelson: A convenient large scale synthesis of N,N′-disuccinimidyl carbonate. In: Synthetic Communications. Band 28, Nr. 21, 1998, S. 4019–4024, doi:10.1080/00397919808004962.
- ↑ a b c d H. Ogura, T. Kobayashi, K. Shimizu, K. Kawabe, K. Takeda: A novel active ester synthesis reagent (N,N’-disuccinimidyl carbonate). In: Tetrahedron Lett. Band 49, 1979, S. 4745–4746, doi:10.1016/S0040-4039(01)86699-5.
- ↑ E.C. Davison, A.K. Ghosh, N. Kumaragurubaran, D.T.J. Morris, J. Clayden: N,N′-Disuccinimidyl Carbonate. In: e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. 2018, doi:10.1002/047084289X.rd469.pub3.
- ↑ A.K. Ghosh, S.P. McKee, W.J. Thompson: N,N′-Disuccinimidyl Carbonate: A Useful Reagent for Alkoxycarbonylation of Amines. In: Tetrahedron Lett. Band 33, Nr. 20, 1992, S. 2781–2784, doi:10.1016/S0040-4039(00)78856-3.
- ↑ A.K. Ghosh, M. Brindisi: Organic Carbamates in Drug Design and Medicinal Chemistry. In: J. Med. Chem. Band 58, Nr. 7, 2015, S. 2895–2940, doi:10.1021/jm501371s.
- ↑ H. Li, C-Y. Chen, J.B. Padros: Highly efficient carbamate formation from alcohols and hindered amino acids or esters using N,N’-disuccinimidyl carbonate (DSC). In: Synlett. Band 10, 2011, S. 1454–1458, doi:10.1055/s-0030-1260584.
- ↑ T. Miron, M. Wilchek: A simplified method for the preparation of disuccinimidyl carbonate polyethylene glycol for coupling to proteins. In: Bioconjugate Chemistry. Band 4, Nr. 6, 1993, S. 568–569, doi:10.1021/bc00024a022.
- ↑ K. Takeda, H. Ogura: Studies on heterocyclic compounds. XLIII. Insertion reaction of carbonyl group using disuccinimido carbonate (DSC). In: Synth. Commun. Band 12, Nr. 3, 1982, S. 213–217, doi:10.1080/00397918208063680.
- ↑ J. Halstrom, K. Kovács: N-protected N-carboxyanhydrides IX. Synthesis of N-aralkyl α-amino acid N-carboxyanhydrides by carbonyl insertion with bis(N-succinimidyl)carbonate. In: Acta Chem Scand. B40, 1986, S. 462–465, doi:10.3891/acta.chem.scand.40b-0462.
- ↑ M. Morpurgo, E.A. Bayer, M. Wilchek: N-hydroxysuccinimide carbonates and carbamates are useful reactive reagents for coupling ligands to lysine in proteins. In: J. Biochem. Biophys. Methods. Band 38, Nr. 1, 1999, S. 17–28, doi:10.1016/S0165-022X(98)00027-X.