Rezeptor-Tyrosinkinase Ret
Die Rezeptor-Tyrosinkinase RET ist ein Protein in der Zellmembran von Zellen der Wirbeltiere. Als Rezeptor-Tyrosinkinase hat RET die Aufgabe, das Signal, das durch das Andocken eines Liganden am Rezeptorbereich von RET entsteht, ins Innere der Zelle weiterzuleiten. Dort katalysiert dann die Kinase-Domäne von RET die Phosphorylierung anderer spezifischer Proteine, wodurch eine Signalkaskade entsteht. Diese Signale sind während der Embryonalentwicklung unentbehrlich für die genau abgestimmte Differenzierung bestimmter Neuronen des autonomen Nervensystems, sowie von Nierenzellen. Mutationen im RET-Gen, die zu einem Verlust der RET-Funktion führen, sind eine Ursache für kongenitales Megakolon, Undine-Syndrom und Nierenagenesie.[2]
| Rezeptor-Tyrosinkinase Ret | ||
|---|---|---|
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 1086 Aminosäuren | |
| Sekundär- bis Quartärstruktur | single-pass Membranprotein | |
| Kofaktor | Ca2+ | |
| Isoformen | RET51, RET43, RET9 | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Name | RET | |
| Externe IDs | ||
| Enzymklassifikation | ||
| EC, Kategorie | 2.7.10.1, Proteinkinase | |
| Reaktionsart | Phosphortylierung von Tyrosinresten | |
| Substrat | ATP + Protein-L-Tyrosin | |
| Produkte | ADP + Protein-L-Tyrosinphosphat | |
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | Hovergen | |
| Übergeordnetes Taxon | Wirbeltiere[1] | |
Im erwachsenen Organismus scheint RET keine Funktion zu haben, jedoch sind Mutationen im RET-Gen, die zu andauernder Enzymaktivität führen, assoziiert mit einer Reihe von Tumoren: Dickdarmkrebs, medulläres Karzinom der Schilddrüse, papilläres Schilddrüsenkarzinom (PTC), Multiple endokrine Neoplasie Typen 2A und 2B (MEN2A, MEN2B), erhöhtes Risiko für ein Phäochromozytom. Man zählt das RET-Gen daher zu den Protoonkogenen.[2][3]
Der Mutationsstatus von RET ist entscheidend für die Wirksamkeit bestimmter Krebsmedikamente, die gegen das RET-Protein gerichtet sind. So wurde für den Tyrosinkinase-Inhibitor Cabozantinib in der Behandlung des medullären Karzinoms der Schilddrüse eine Wirksamkeit nur bei Patienten mit RETM918T-Mutation gezeigt (einer Mutation des RET-Gens, die den Aminosäureaustausch M918T zur Folge hat). Bei Patienten ohne diese Mutation hingegen wirkt sich Cabozantinib möglicherweise sogar nachteilig aus.[4] Daher sollte bei Patienten, deren RET-Mutationsstatus unbekannt oder negativ ist, vor der Entscheidung über die Behandlung mit Cabozantinib ein möglicherweise geringerer Nutzen dieser Behandlung berücksichtigt werden.[5]
Literatur
Bearbeiten- Y. Honma, M. Kawano, S. Kohsaka, M. Ogawa: Axonal projections of mechanoreceptive dorsal root ganglion neurons depend on Ret. In: Development. Band 137, Nr. 14, Juli 2010, S. 2319–2328, doi:10.1242/dev.046995, PMID 20534675.
- T. Uesaka, H. Enomoto: Neural precursor death is central to the pathogenesis of intestinal aganglionosis in Ret hypomorphic mice. In: J. Neurosci. Band 30, Nr. 15, April 2010, S. 5211–5218, doi:10.1523/JNEUROSCI.6244-09.2010, PMID 20392943.
- J. P. Golden, M. Hoshi, M. A. Nassar, et al.: RET signaling is required for survival and normal function of nonpeptidergic nociceptors. In: J. Neurosci. Band 30, Nr. 11, März 2010, S. 3983–3994, doi:10.1523/JNEUROSCI.5930-09.2010, PMID 20237269, PMC 2850282 (freier Volltext).
- S. Jain, A. Knoten, M. Hoshi, et al.: Organotypic specificity of key RET adaptor-docking sites in the pathogenesis of neurocristopathies and renal malformations in mice. In: J. Clin. Invest. Band 120, Nr. 3, März 2010, S. 778–790, doi:10.1172/JCI41619, PMID 20160347, PMC 2827965 (freier Volltext).
- Michael S. Fleming et al.: Cis and trans RET signaling control the survival and central projection growth of rapidly adapting mechanoreceptors. In: Elife. Band 4, 2015, Artikel e06828.
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ IPR016249 Tyrosine-protein kinase, Ret receptor. In: InterPro. EBI, abgerufen am 2. November 2010 (englisch).
- ↑ a b UniProt P07949
- ↑ Renal Adysplasia. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
- ↑ M. Schlumberger, R. Elisei, S. Müller et al.: Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. In: Ann Oncol. Band 28, Nr. 11, 1. November 2017, S. 2813–2819, doi:10.1093/annonc/mdx479, PMID 29045520, PMC 5834040 (freier Volltext).
- ↑ Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Cometriq: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation). (PDF) 6. Oktober 2021, abgerufen am 24. März 2022.