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Wortmannin

chemische Verbindung

Wortmannin ist ein Mykotoxin. Die Verbindung ist nach dem deutschen Mykologen Julius Wortmann (1856–1925) benannt.

Strukturformel
Strukturformel der Wortmannin
Allgemeines
Name Wortmannin
Andere Namen
  • (1R,3R,5S,9R,18S)-18-(Methoxymethyl)-1,5-dimethyl-6,11,16-trioxo-13,17-dioxapentacyclo[10.6.1.02,10.05,9015,19]-nonadeca-2(10),12(19),14-trien-3-yl-acetat (IUPAC)
  • KY 12420
Summenformel C23H24O8
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 19545-26-7
EG-Nummer (Listennummer) 606-337-5
ECHA-InfoCard 100.112.065
PubChem 5691
ChemSpider 5489
DrugBank DB08059
Wikidata Q73401372
Eigenschaften
Molare Masse 428,43 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

240 °C[1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2]
Gefahrensymbol

Gefahr

H- und P-Sätze H: 300​‐​310​‐​330
P: 260​‐​264​‐​280​‐​284​‐​302+350​‐​310[2]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Vorkommen

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Wortmannin wird von Kolonien der Schimmelpilze Fusarium oxysporum, Fusarium avenaceum, Fusarium sambucinum,[3] sowie des Schlauchpilzes Penicillium funiculosum[2] gebildet, aus denen es isoliert werden kann.

Pharmakologische Wirkung

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Wortmannin hat keine antibakteriellen Eigenschaften, ist aber ein hochpotentes Fungizid.[1][4] Es ist darüber hinaus ein hochpotenter PI3K-Inhibitor und war der erste identifizierte PI3K-Inhibitor.[5] Es bindet dabei über den Furan-Ring kovalent an ein Lysin in der Position 802.[6] Der IC50-Wert liegt bei 30 nmol.[7] Außerdem ist Wortmannin in höheren Konzentrationen in der Lage mTOR, DNA-abhängige Proteinkinase (DNA-PK), Phosphatidylinositol-4-Kinasen, Myosin-leichte-Ketten-Kinase und Mitogenaktivierte Proteinkinase (MAP-Kinase) zu inhibieren.[8][9] Es hat eine immunsuppressive[10] und starke entzündungshemmende[11] Wirkung.

Ungünstig ist die hohe Lebertoxizität von Wortmannin, weshalb die Reinsubstanz bisher keine klinische Anwendung gefunden hat.[5] Eine Möglichkeit diese unerwünschte Nebenwirkung zu unterdrücken ist die Konjugation von Wortmannin an einen monoklonalen Antikörper.[12]

PX-866 ist ein synthetisch modifizierter Abkömmling des Wortmannins und als experimenteller Wirkstoff derzeit (Stand Juni 2011) in drei onkologischen Phase-II-Studien[13] (Glioblastom,[14][15][16] kolorektales Karzinom[17] Kopf-Hals-Karzinome.[18])

Weiterführende Literatur

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  • J. Wang, Y. Cai, Y. Miao, S. K. Lam, L. Jiang: Wortmannin induces homotypic fusion of plant prevacuolar compartments. In: Journal of experimental botany Band 60, Nummer 11, 2009, S. 3075–3083, doi:10.1093/jxb/erp136. PMID 19436047. PMC 2718212 (freier Volltext).
  • L. Chu, I. Norota, K. Ishii, M. Endoh: Wortmannin inhibits the increase in myofilament Ca(2+) sensitivity induced by cross-talk of endothelin-1 with norepinephrine in canine ventricular myocardium. In: Journal of Pharmacological Sciences Band 109, Nummer 2, Februar 2009, S. 193–202, PMID 19234363.
  • J. W. Lee, L. V. Roze, J. E. Linz: Evidence that a wortmannin-sensitive signal transduction pathway regulates aflatoxin biosynthesis. In: Mycologia Band 99, Nummer 4, 2007 Jul–Aug, S. 562–568, PMID 18065007.
  • Y. Liu, N. Jiang, J. Wu, W. Dai, J. S. Rosenblum: Polo-like kinases inhibited by wortmannin. Labeling site and downstream effects. In: The Journal of biological chemistry Band 282, Nummer 4, Januar 2007, S. 2505–2511, doi:10.1074/jbc.M609603200. PMID 17135248.
  • W. Kim, J. Seong, J. H. An, H. J. Oh: Enhancement of tumor radioresponse by wortmannin in C3H/HeJ hepatocarcinoma. In: Journal of radiation research Band 48, Nummer 3, Mai 2007, S. 187–195, PMID 17435377.
  • P. Wipf, R. J. Halter: Chemistry and biology of wortmannin. In: Organic & biomolecular chemistry Band 3, Nummer 11, Juni 2005, S. 2053–2061, doi:10.1039/b504418a. PMID 15917886.

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b Wortmannin from Penicillium funiculosum. (PDF; 97 kB) Product Information, Sigma-Aldrich, abgerufen am 13. Juni 2011.
  2. ↑ a b c d e Datenblatt Wortmannin from Penicillium funiculosum bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 23. Oktober 2016 (PDF).
  3. ↑ N. Magan, M. Olsen: Mycotoxins in food: detection and control. Woodhead Publishing, 2004, ISBN 1-855-73733-7, S. 412. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  4. ↑ T. Korzybski, Z. owszyk-Gindifer, W. Kuryłowicz: Antibiotics – Origin, Nature, and Properties. Band 3, ISBN 0-914-82614-X, S. 1797.
  5. ↑ a b O. Müller, C. Wagener: Molekulare Onkologie: Entstehung, Progression, klinische Aspekte. Georg Thieme Verlag, 2009, ISBN 3-131-03513-7, S. 238. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche.
  6. ↑ M. P. Wymann, G. Bulgarelli-Leva, M. J. Zvelebil, L. Pirola, B. Vanhaesebroeck, M. D. Waterfield, G. Panayotou: Wortmannin inactivates phosphoinositide 3-kinase by covalent modification of Lys-802, a residue involved in the phosphate transfer reaction. In: Molecular and cellular biology Band 16, Nummer 4, April 1996, S. 1722–1733, PMID 8657148. PMC 231159 (freier Volltext).
  7. ↑ E. F. Blommaart, U. Krause, J. P. Schellens, H. Vreeling-Sindelárová, A. J. Meijer: The phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors wortmannin and LY294002 inhibit autophagy in isolated rat hepatocytes. In: European Journal of Biochemistry Band 243, Nummer 1–2, Januar 1997, S. 240–246, PMID 9030745.
  8. ↑ I. Ferby, I. Waga, K. Kume, C. Sakanaka, T. Shimizu: PAF-induced MAPK activation is inhibited by wortmannin in neutrophils and macrophages. In: Advances in Experimental Medicine and Biology Band 416, 1996, S. 321–326, PMID 9131167.
  9. ↑ I. Vetter, B. D. Wyse, S. J. Roberts-Thomson, G. R. Monteith, P. J. Cabot: Mechanisms involved in potentiation of transient receptor potential vanilloid 1 responses by ethanol. In: European journal of pain (London, England) Band 12, Nummer 4, Mai 2008, S. 441–454, doi:10.1016/j.ejpain.2007.07.001. PMID 17826200.
  10. ↑ R. Gunther, P. N. Kishore, H. K. Abbas, C. J. Mirocha: Immunosuppressive effects of dietary wortmannin on rats and mice. In: Immunopharmacology and Immunotoxicology Band 11, Nummer 4, 1989, S. 559–570, doi:10.3109/08923978909005385. PMID 2628478.
  11. ↑ D. Wiesinger, H. U. Gubler, W. Haefliger, D. Hauser: Antiinflammatory activity of the new mould metabolite 11-desacetoxy-wortmannin and of some of its derivatives. In: Experientia Band 30, Nummer 2, Februar 1974, S. 135–136, PMID 4814585.
  12. ↑ R. A. Smith, H. Yuan, R. Weissleder, L. C. Cantley, L. Josephson: A wortmannin-cetuximab as a double drug. In: Bioconjugate Chemistry Band 20, Nummer 11, November 2009, S. 2185–2189, doi:10.1021/bc900176a. PMID 19883074.
  13. ↑ oncothyreon.com: PI 3 Kinase Inhibitor. Abgerufen am 18. Juni 2011.
  14. ↑ clinicaltrials.gov: A Study of PX-866 in Patients With Glioblastoma Multiforme at Time of First Relapse or Progression. Abgerufen am 18. Juni 2011.
  15. ↑ H. S. Gwak, T. Shingu, V. Chumbalkar, Y. H. Hwang, R. DeJournett, K. Latha, D. Koul, W. K. Alfred Yung, G. Powis, N. P. Farrell, O. Bögler: Combined action of the dinuclear platinum compound BBR3610 with the PI3-K inhibitor PX-866 in glioblastoma. In: International Journal of Cancer. Band 128, Nummer 4, Februar 2011, S. 787–796, doi:10.1002/ijc.25394. PMID 20473884. PMC 299081 (freier Volltext).
  16. ↑ D. Koul, R. Shen, Y. W. Kim, Y. Kondo, Y. Lu, J. Bankson, S. M. Ronen, D. L. Kirkpatrick, G. Powis, W. K. Yung: Cellular and in vivo activity of a novel PI3K inhibitor, PX-866, against human glioblastoma. In: Neuro-Oncology Band 12, Nummer 6, Juni 2010, S. 559–569, doi:10.1093/neuonc/nop058. PMID 20156803. PMC 294063 (freier Volltext).
  17. ↑ clinicaltrials.gov: Phase 1 and 2 Study of PX-866 and Cetuximab. vom 18. Juni 2011.
  18. ↑ clinicaltrials.gov: Study of PX-866 and Docetaxel in Solid Tumors. vom 18. Juni 2011.
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