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Arecolin

organische Verbindung, Naturstoff, Arzneistoff

Arecolin ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der Alkaloide. Es ist der Methylester des Arecaidins und wirkt auf das vegetative Nervensystem als Acetylcholinrezeptor-Agonist. Arzneilich verarbeitet wurden die wasserlöslichen Salze (Arecolinhydrobromid, Arecolinhydrochlorid); als freie Base ist die Substanz eine ölige Flüssigkeit.

Strukturformel
Allgemeines
Name Arecolin
Andere Namen

Methyl-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat (IUPAC)

Summenformel C8H13NO2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer 200-565-5
ECHA-InfoCard 100.000.514
PubChem 2230
ChemSpider 13872064
DrugBank DB04365
Wikidata Q423515
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Parasympathomimetikum

Eigenschaften
Molare Masse 155,19 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

169–171 °C (Hydrobromid)[2]

pKS-Wert

6,84[3]

Löslichkeit
  • löslich in Chloroform (Arecolin)[4]
  • gering löslich in Chloroform und Ether (Arecolin·Hydrobromid)[4]
  • löslich in Wasser und Ethanol (Arecolin·Hydrobromid)[4]
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]

Hydrobromid

Achtung

H- und P-Sätze H: 302
P: 301+312+330[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Vorkommen und Geschichte

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Betelnusspalme mit Früchten, die Arecolin enthalten.[5]

Arecolin kommt in den Steinkernen der Früchte der Betelnusspalme natürlich vor. Es wurde erstmals 1888 von Ernst Friedrich Jahns isoliert.

Synthese

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Jahns erhitzte Nicotinsäuremethylester mit Methyliodid und reduzierte das entstandene N-Methylpyridiniumsalz (das „Jodmethylat“) mit Zinn und Salzsäure.[6] Die Lage der C=C-Doppelbindung war jedoch damit nicht bewiesen.

 
Iodmethylat von Nicotinsäuremethylester

A. Johnson, ein Doktorand von Alfred Wohl, synthetisierte Arecolin aus Methylamin in mehreren Reaktionsschritten.[7]

Von der Wohl-Johnson-Synthese wurden mehrere Alternativen ausgearbeitet.[8] Besonders effizient ist die im Jahr 1957 publizierte Synthese von Preobraschenskii und Mitarbeitern.[9][10] Die russischen Forscher gingen ebenfalls von Methylamin aus, das an Methylacrylat addiert wurde. Der gebildete 4-Aza-heptandisäuredimethylester (im Original: Methyldi(beta-carbethoxyethyl)amin) wurde der Dieckmann-Kondensation unterworfen, wodurch der Piperidin-Ring geschlossen wurde. Reduktion der Carbonylgruppe ergab ein Piperidinol, welches dehydratisiert wurde. Arecolin wurde  u. a. als Hydrobromid isoliert. Ersetzte man Methylamin durch andere primäre Amine, so erhielt man Analoga des Arecolins, d. h. die Methylgruppe am Stickstoffatom wurde durch die entsprechenden Substituenten ersetzt.

 
Formelschema der Synthese von Arecolin nach Preobraschenskii

Jahns’ Versuch aus dem Jahr 1888, Arecolin durch Reduktion von N-Methylpyridinium-3-carbonsäuremethylesteriodid zu gewinnen, konnte verbessert werden, nachdem Kaliumborhydrid zugänglich geworden war. Dieses Reagens führte zur selektiven Addition von Wasserstoffatomen an die Positionen 2, 5 und 6 des Pyridiniumsalzes.[11][12][13]

Molekülstruktur

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Auf Grund der Synthesen bestanden keine Zweifel an der Konstitution von Arecolin. Wegen der pharmakologischen Bedeutsamkeit des Alkaloids wurden mehrere spektroskopische Untersuchungen und Berechnungen zur Struktur unternommen. Vom Hydrobromid des Arecolins wurde eine Röntgenstrukturanalyse angefertigt.[14] Das durch Umsetzung von Arecolin mit Methyliodid erhaltene quartäre Ammoniumsalz (Arecolin-methoiodid) zeigt laut Röntgen-Kristallstrukturanalyse eine Halbsessel-Konformation des Piperidin-Rings.[15]

Verwendung

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Frauen verkaufen Betelnüsse in Osttimor

In vielen asiatischen Kulturen werden unreife Betelnüsse kleingehackt, in mit gelöschtem Kalk bestrichene Blätter des Betelpfeffers gerollt und dann als Betelbissen gekaut (Sirih-Pinang). Arecolin als die darin aktive Substanz wirkt auf den Konsumenten ähnlich wie Nicotin.

In der Veterinärmedizin diente Arecolin als Anthelmintikum. So wurde es zur Entwurmung von Nutztieren, wie Hunden eingesetzt. In dieser Funktion wird es jedoch nicht mehr verwendet.[16] Dabei kam das auch schwer resorbierbare Salz (Arecolinacetarsol) zum Einsatz.[17]

Wirkung

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Arecolin hat eine dem Nicotin vergleichbare Wirkung; dieses wirkt jedoch primär auf den nikotinischen Acetylcholinrezeptor, während Arecolin ein Partialagonist der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren ist und damit vor allem auf die – für die parasympathetischen Effekte des Alkaloids wie Pupillenkonstriktion (Musculus sphincter pupillae), Bronchialkonstriktion etc. verantwortlichen – Acetylcholinrezeptoren M1, M2, M3 und M4[18][19][20] wirkt.

Andere Toxine, die an Acetylcholinrezeptoren wirken, sind u. a. das Anatoxin A einiger Cyanobakterien, das Coniin des Gefleckten Schierlings, Cytisin des Goldregens, Epibatidin der Baumsteigerfrösche sowie Curare.[21][22][23][24][25]

Literatur

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  • The Alkaloids: Chemistry and Physiology. Volume 1. 1965.

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c Datenblatt Arecoline hydrobromide bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 14. Mai 2017 (PDF).
  2. ↑ The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 127.
  3. ↑ W. M. Haynes (Hrsg.): CRC Handbook of Chemistry and Physics. 97. Auflage. (Internet-Version: 2016), CRC Press / Taylor and Francis, Boca Raton FL, Dissociation Constants of Organic Acids and Bases, S. 5-89.
  4. ↑ a b c Eintrag zu Arecolin bei Vetpharm, abgerufen am 18. April 2012.
  5. ↑ Peter Nuhn: Naturstoffchemie. 2. Auflage. S. Hirzel Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1990, ISBN 3-7776-0473-9, S. 563.
  6. ↑ E. Jahns: Über die Alkaloide der Arekanuß. In: Archiv der Pharmazie, 1891, 229, S. 669–704; doi:10.1002/ardp.18912290812.
  7. ↑ A. Wohl, A. Johnson: Über Arecaidin und Arecolin. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Volume 51, Issue 1, S. 4712–4719. doi:10.1002/cber.190704004119
  8. ↑ The Alkaloids: Chemistry and Physiology V1: Chemistry and Physiology. Academic Press, 1965, ISBN 0-08-086525-9, S. 174 ff. (google.de).
  9. ↑ N. A. Preobrazhensky, K. M. Malkow, M. E. Maurit, M. A. Vorobyev, A. S. Vlazov: Synthesis of Alkaloid Arecoline and its Homologs. In: Journal of General Chemistry of the USSR (englische Übersetzung), Jg. 1957, Band 27, S. 3200–3206.
  10. ↑ M. E. Maurit, N. A. Preobrazhenskii, Synthesis of N-Methyl-3-carbomethoxy-4-hydroxypiperidines and a Study of their steric Structures. In: Journal of General Chemistry of the USSR (englische Übersetzung), Jg. 1958, Band 28, S. 943–948.
  11. ↑ J. J. Panouse: Comptes Rendus Heptomadaires des Séances de l’Acadadémie des Sciences, 1951, Band 233, S. 1200. Zitiert nach I. A. Kozello, A. Ya. Gasheva, V. I. Khmelevskii: Improvement of the Synthesis of Nicotinic Acid. In: Pharm. Chem. Journal, 1976, Band 10, S. 1515–1516. Englische Übersetzung aus Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1976, Band 10, S. 90–91.
  12. ↑ Nadao Kinoshita et al. In: Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokyo), 1962, Band 8, S. 753. Zitiert nach I. A. Kozello, A. Ya. Gasheva, V. I. Khmelevskii: Improvement of the Synthesis of Nicotinic Acid. In: Pharm. Chem. Journal, 1976, Band 10, S. 1515–1516. Englische Übersetzung aus Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1976, Band 10, S. 90–91.
  13. ↑ I. A. Kozello, A. Ya. Gasheva, V. I. Khmelevskii: Improvement of the Synthesis of Nicotinic Acid. In: Pharm. Chem. Journal, 1976, Band 10, S. 1515–1516. Englische Übersetzung aus Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1976, Band 10, S. 90–91.
  14. ↑ R. W. Baker, C. H. Chotia, P. Pauling, T. J. Petcher: Structure and Activity of Muscarinic Stimulants. In: Nature (London), 1971, Band 230, S. 439–445. doi:10.1038/230439a0
  15. ↑ D. J. H. Mallard, D. P. Vaughan, T. A. Hamor: Crystal and Molecular Structure of Arecoline Methiodide. In: Acta Chrystallographica, 1975, Band B31, S. 1109–1112.
  16. ↑ G. W. A. Milne: Gardner’s Commercially Important Chemicals: Synonyms, Trade Names, and Properties. John Wiley & Sons, 2005, ISBN 0-471-73661-9, S. 44– (google.de).
  17. ↑ W. Löscher, H. Potschka, A. Richter (Hrsg.): Pharmakotherapie bei Haus und Nutztieren. Begründet von W. Löscher, F.R. Ungemach und R. Kroker. 9. Auflage. Georg Thieme Verlag, 2014, S. 384.
  18. ↑ YR Yang, KC Chang, CL Chen, TH. Chiu: Arecoline excites rat locus coeruleus neurons by activating the M2-muscarinic receptor. In: Chin J Physiol. Band 43, Nr. 1, 2000, S. 23–28, PMID 10857465.
  19. ↑ DP Xie, LB Chen, CY Liu, CL Zhang, KJ Liu, PS. Wang: Arecoline excites the colonic smooth muscle motility via M3 receptor in rabbits. In: Chin J Physiol. Band 47, Nr. 2, 2004, S. 89–94, PMID 15481791.
  20. ↑ K. C. Raffaele, A. Berardi, P. P. Morris, S. Asthana, J. V. Haxby, M. B. Schapiro, S. I. Rapoport, T. T. Soncrant: Effects of acute infusion of the muscarinic cholinergic agonist arecoline on verbal memory and visuo-spatial function in dementia of the Alzheimer type. In: Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry, 1991, Band 15, Nummer 5, S. 643–648, PMID 1956992.
  21. ↑ R. Aráoz, J. Molgó, N. Tandeau de Marsac: Neurotoxic cyanobacterial toxins. In: Toxicon, Oktober 2010, Band 56, Nummer 5, S. 813–828; doi:10.1016/j.toxicon.2009.07.036, PMID 19660486 (Review).
  22. ↑ B. T. Green, S. T. Lee, K. D. Welch, J. A. Pfister, K. E. Panter: Fetal muscle-type nicotinic acetylcholine receptor activation in TE-671 cells and inhibition of fetal movement in a day 40 pregnant goat model by optical isomers of the piperidine alkaloid coniine. In: The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, Januar 2013, Band 344, Nummer 1, S. 295–307; doi:10.1124/jpet.112.199588, PMID 23086230.
  23. ↑ R. L. Papke, F. Ono, C. Stokes, J. M. Urban, R. T. Boyd: The nicotinic acetylcholine receptors of zebrafish and an evaluation of pharmacological tools used for their study. In: Biochemical pharmacology, August 2012, Band 84, Nummer 3, S. 352–365; doi:10.1016/j.bcp.2012.04.022, PMID 22580045, PMC 3372685 (freier Volltext).
  24. ↑ V. Gerzanich, X. Peng, F. Wang, G. Wells, R. Anand, S. Fletcher, J. Lindstrom: Comparative pharmacology of epibatidine: a potent agonist for neuronal nicotinic acetylcholine receptors. In: Molecular pharmacology, Oktober 1995, Band 48, Nummer 4, S. 774–782; PMID 7476906.
  25. ↑ A. Trautmann: Curare can open and block ionic channels associated with cholinergic receptors. In: Nature, Juli 1982, Band 298, Nummer 5871, S. 272–275, PMID 6283380.
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