Pharmakologische Eigenschaften
BearbeitenCabotegravir bindet in der aktiven Tasche der Integrase von HI-Viren. Im Fall von HIV-1 bindet es über zwei Metallionen (Mg2+, Mn2+) an die katalytische Triade, bestehend aus D64, D116 und E152. Die Triade aus zwei Asparaginsäureeinheiten (D) und einer Glutaminsäure (E) wird auch DDE-Motiv genannt.[1] Neben der Bindung über die Metallzentren gibt es auch eine Wechselwirkung der 2,4-Diflurobenzylgruppe mit einer hydrophoben Tasche des Enzyms.[2]
- Bindung von Cabotegravir im aktiven Zentrum der Integrase
Chemie
BearbeitenCabotegravir ist ein weißes, wasserunlösliches Pulver.
Strukturel handelt es sich um ein trizyklisches Carbamoylpyridon, das mit einem Hemiacetal anelliert ist. Im Hemiacetal-Fünfring (Oxazolidin) befinden sich zwei Stereozentren. Durch das zweite Stereozentrum kann das Molekül diastereoselektiv hergestellt werden, was die Aufreinigung erleichtert.[3]
Cabotegravir besitzt strukturelle Ähnlichkeit mit anderen Integrasehemmern wie Dolutegravir und Bictegravir und ferner mit Raltegravir und Elvitegravir.[2]
Synthese
BearbeitenFür die Synthese von Cabotegravir sind verschiedene Routen bekannt.[2] In den meisten Fällen wird dabei zunächst ein Pyridinon hergestellt, welches auch ein Schlüsselintermediat in verschiedenen Synthesen für Solutegravir und Bictegravir ist. Die Reaktion kann sowohl als Eintopfreaktion als auch in Flow-Reaktoren möglich. Die Synthese des Pyridinons geht von 4-Methoxyacetessigsäuremethylester[4], einem β-Ketoester aus, welches mit DMF-DMA zu einem Enamin kondesiert. Es folgt eine Transaminierung in Methanol mit 2,2-Dimethoxyethylamin[5] und eine Cyclisierung mit Oxalsäuredimethylester. Die Synthese des Schlüsselintermediats endet mit einer selektiven Hydrolyse mit Lithiumhydroxid. Die Synthese verläuft in vier Schritten in 61 % Ausbeute.[6]
- Syntheseroute zum Schlüsselintermediat
Ausgehend vom Pyridinon kann das Acetal zum Aldehyd entschützt werden und mit (S)-Alaninol[7], einem enantiomerenreinen Aminoalkohl umgesetzt. Dabei kommte es zu einem Ringschluss, welcher durch den Einsatz des chiralen Aminoalkohls diastereoselektiv (34:1 dr) verläuft. Anschließend kann die freie Carbonsäure in einer Peptidkupplung mit CDI als Kupplungsreagenz mit 2,4-Difluorbenzylamin[8] umgesetzt werden. Durch Demethylierung mit Lithiumbromid in THF und Wasser wird das Produkt erhalten.[6]
- Synthese von Cabotegravir ausgehend vom Schlüsselintermediat
Die diastereoselektive Cyclisierung zum Aminal kann durch Additive in Diastereomerenverhältnissen von bis zu 300:1 durchgeführt werden. In einer alternativen Synthese kann die Amidbindung vor der Cyclisierung zum Halbaminal gebildet werden.[6]
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ Jay A. Grobler, Kara Stillmock, Binghua Hu, Marc Witmer, Peter Felock, Amy S. Espeseth, Abigail Wolfe, Melissa Egbertson, Michele Bourgeois, Jeffrey Melamed, John S. Wai, Steve Young, Joseph Vacca, Daria J. Hazuda: Diketo acid inhibitor mechanism and HIV-1 integrase: Implications for metal binding in the active site of phosphotransferase enzymes. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 99, Nr. 10, 2002, S. 6661–6666, doi:10.1073/pnas.092056199, PMID 11997448.
- ↑ a b c David L. Hughes: Review of Synthetic Routes and Final Forms of Integrase Inhibitors Dolutegravir, Cabotegravir, and Bictegravir. In: Organic Process Research & Development. Band 23, Nr. 5, 2019, S. 716–729, doi:10.1021/acs.oprd.9b00031.
- ↑ Brian A. Johns, Takashi Kawasuji, Jason G. Weatherhead, Teruhiko Taishi, David P. Temelkoff, Hiroshi Yoshida, Toshiyuki Akiyama, Yoshiyuki Taoda, Hitoshi Murai, Ryuichi Kiyama, Masahiro Fuji, Norihiko Tanimoto, Jerry Jeffrey, Scott A. Foster, Tomokazu Yoshinaga, Takahiro Seki, Masanori Kobayashi, Akihiko Sato, Matthew N. Johnson, Edward P. Garvey, Tamio Fujiwara: Carbamoyl Pyridone HIV-1 Integrase Inhibitors 3. A Diastereomeric Approach to Chiral Nonracemic Tricyclic Ring Systems and the Discovery of Dolutegravir (S/GSK1349572) and (S/GSK1265744). In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 56, Nr. 14, 2013, S. 5901–5916, doi:10.1021/jm400645w.
- ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu 4-Methoxyacetessigsäuremethylester: CAS-Nr.: 41051-15-4, EG-Nr.: 255-188-9, ECHA-InfoCard: 100.050.154, PubChem: 123500, Wikidata: Q72492538.
- ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu 2,2-Dimethoxyethylamin: CAS-Nr.: 22483-09-6, EG-Nr.: 245-026-5, ECHA-InfoCard: 100.040.917, GESTIS: 27580, PubChem: 89728, Wikidata: Q72467919.
- ↑ a b c Huan Wang, Matthew D. Kowalski, Ami S. Lakdawala, Frederick G. Vogt, Lianming Wu: An Efficient and Highly Diastereoselective Synthesis of GSK1265744, a Potent HIV Integrase Inhibitor. In: Organic Letters. Band 17, Nr. 3, 2015, S. 564–567, doi:10.1021/ol503580t.
- ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu (RS)-2-Aminopropanol: CAS-Nr.: 6168-72-5, EG-Nr.: 228-207-3, ECHA-InfoCard: 100.025.644, PubChem: 5126, ChemSpider: 4945, Wikidata: Q27277018.
- ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu 2,4-Difluorbenzylamin: CAS-Nr.: 72235-52-0, EG-Nr.: 276-502-0, ECHA-InfoCard: 100.069.526, PubChem: 2733244, Wikidata: Q72462642.