Chaetominin
Chaetominin ist ein chinazolinones Alkaloid, das 2006 aus dem Schimmelpilz Aspergillus fumigatus (damals Chaetomium genannt) extrahiert wurde. Der organischen Verbindung wurde in Versuchen in Zelllinien eine zytotoxische Wirkung gegenüber K562-Leukämie- und SW1116-Darmkrebszellen nachgewiesen.[3]
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| Strukturformel | |||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||
| Name | Chaetominin | ||||||||||||
| Andere Namen |
(2S,4R,5aS,9cS)-5a-Hydroxy-2-methyl-4-(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4,5,5a,9c-tetrahydro-3H-2a,9b-diazacyclopenta[jk]fluoren-1,3(2H)-dion | ||||||||||||
| Summenformel | C22H18N4O4 | ||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||
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| Eigenschaften | |||||||||||||
| Molare Masse | 402,4 g·mol−1 | ||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest[1] | ||||||||||||
| Schmelzpunkt |
161–163 °C[2] | ||||||||||||
| Löslichkeit | |||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | |||||||||||||
Synthese
BearbeitenChaetominin erhält man über eine Totalsynthese in vier Schritten und erzielt eine Gesamtausbeute von 33,4 %. Ausgangsstoffe für die Totalsynthese sind D-Tryptophan, o-Nitrobenzoylchlorid und L-Alaninmethylester als Hydrochlorid. Die Synthese verläuft ohne Schutzgruppen.[4] Im ersten Schritt wird D-Tryptophan mit o-Nitrobenzoylchlorid in Tetrahydrofuran (THF) acyliert.[4] Das Reaktionsprodukt wird mit Isobutylchloroformat und 4-Methylmorpholin (NMM) behandelt und dann L-Alaninmethylester-Hydrochlorid hinzugegeben.[4] Die Chinazolin-Einheit wird durch Reaktion mit Trimethylorthoformiat und einem niedervalenten Titan-Reagenz (in situ aus Zink und Titantetrachlorid hergestellt) aufgebaut.[4] Im letzten Schritt wird über eine Reaktionskaskade aus Epoxidierung und Cyclisierung das tricyclische Ringsystem gebildet. Dazu wird Dimethyldioxiran in Aceton bei −78 °C eingesetzt und später Dimethylsulfoxid hinzugegeben. Als Nebenreaktion findet eine Lactonisierung statt, was die Ausbeute verringert.[4]
Wirkungsweise
BearbeitenBei in-vitro-Experimenten wurde die zytotoxische Wirkung mit einem IC50-Wert von 35 ± 2,03 nM im Vergleich zu 5-Fluoruracil als größer festgestellt. Chaetominin löst Apoptose in den K562-Zellen aus, dies wurde bei einer Beobachtung der Zellkerne mit Hoechst-33342 bestätigt. Die Wirkung auf menschliche Blutzellen liegt im Vergleich nur bei etwa 10 %, auch bei stark erhöhten Konzentrationen. Damit ist die Selektivität höher als bei anderen Zytostatika.[5]
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ a b c d (–)-Chaetominine (CAS 918659-56-0). In: caymanchem.com. Abgerufen am 16. September 2024 (englisch).
- ↑ John Buckingham, Keith H. Baggaley, Andrew D. Roberts, Laszlo F. Szabo: Dictionary of Alkaloids with CD-ROM. CRC Press, 2010, ISBN 978-1-4200-7770-4.
- ↑ Rui H. Jiao, Shu Xu, Jun Y. Liu, Hui M. Ge, Hui Ding: Chaetominine, a Cytotoxic Alkaloid Produced by Endophytic Chaetomium sp. IFB-E015. In: Organic Letters. Band 8, Nr. 25, Dezember 2006, S. 5709–5712, doi:10.1021/ol062257t.
- ↑ a b c d e Qi-Long Peng, Shi-Peng Luo, Xiao-Er Xia, Liang-Xian Liu, Pei-Qiang Huang: The four-step total synthesis of (−)-chaetominine. In: Chemical Communications. Band 50, Nr. 16, 2014, S. 1986, doi:10.1039/c3cc48833k.
- ↑ Jingyun Yao, Ruihua Jiao, Changqing Liu, Yupeng Zhang, Wanguo Yu: Assessment of the Cytotoxic and Apoptotic Eἀects of Chaetominine in a Human Leukemia Cell Line. In: Biomolecules & Therapeutics. Band 24, Nr. 2, 1. März 2016, S. 147–155, doi:10.4062/biomolther.2015.093, PMID 26902083, PMC 4774495 (freier Volltext).